滤泡性淋巴瘤的规范化治疗摘要课件

滤泡性淋巴瘤的规范化治疗 P-MAR-2015.05-037 Valid Until 2017.05 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 上海罗氏制药有限公司 地址：上海市浦东新区龙东大道1100号 FL概述 预后指数 一线治疗 挽救治疗 观察等待 合并乙肝患者治疗 概述 滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种常见类型 流行病学 西方占NHL22%35% 其他NHL FL 我国占NHL8.1%23.5% 沿海、经济发达地区发病率 较高 FL 其他NHL 形态学 淋巴结肿块部分保留了滤 泡生长的模式，是一组包 含滤泡中心细胞(小裂细胞) 、滤泡中心母细胞(大无裂 细胞)的恶性淋巴细胞增生 性疾病 在镜下FL可合并弥漫性成 分，可按照滤泡所占比例 进行区分 滤泡和弥漫混合型 (滤泡比例为25%75%) 滤泡为主型 (滤泡比例 75%) 局灶滤泡型 (滤泡比例 15个中心母细胞/高倍镜视野 仍保留少数中心细胞 5% 侵 袭 性 3b级 15个中心母细胞/高倍镜视野 中心母细胞成片浸润，不见中心细胞 * 数据来自西方人群 FL的生物学异质性 Salaverria I, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24(2):111-9. 1-2,3A,3B级FL的生存情况 一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者(根据2008年WHO分类进行分 级诊断)的临床差异，345例患者为1-2级FL，94例3A级，23例3B级，另外 43例患者含DLBCL，中位随访10年 (n=94) (n=23) (n=345 ) 4.412.2 12.4 3B级 vs 1-2级：P=0.012 3B级 vs 3A级：P=0.005 多因素分析显示： 1-2级与3A级FL的OS相似 HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07 3B级FL患者OS显著低于1-3A级 HR=2.2(1.2-3.9), P=0.008 Wahlin BE, et al. Br J Haematol 2012; 156(2):225-33. Ann Arbor分期 I 期侵犯单单个淋巴结结区域或侵犯单单个结结外部位(IE) II 期侵犯2个或2个以上淋巴结结区域，在膈肌的同侧侧，可伴有同侧侧的局限性 结结外器官侵犯(IIE) III 期膈肌上下淋巴结结区域均有侵犯 可伴有结结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS) IV 期弥漫淋巴结结外器官侵犯 中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824. Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. 所有分期，可分为A B亚组，A组为无症状，B组为原因不明的发热(38oC) ，盗汗，6个月内体重减少10%，即B症状 FL分期分布情况 大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早 期(I-II期) Patients age and treatment for haematological malignancy: a report from the Haematological Malignancy Research Network (HMRN) June 2014 英国HMRN对849例FL患者的Ann Arbor分期进行分析 I、II期FL具有可治愈性 局限期FL患者具有治愈可能 一项回顾性分析评估106例I-II期1-2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中 位随访12年，患者中位生存19年，10年OS率为75%，10年FFTF率为46%1 一项FL患者的流行病学研究，统计了SEER数据库6568例I-II期1-2级FL患者的 数据2 1.Guadagnolo BA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:928-934. 2.Pugh TJ, et al. Cancer 2010;116:3843-3851.FFTF：无治疗失败；DDS：疾病特异性生存 5年DDS 10年DDS 15年DDS 20年DDS 无放疗 (n=4260)81665751 放疗 (n=2206)90796863 5年OS 10年OS 15年OS20年OS 无放疗 (n=4346)81624535 放疗 (n=2222)71483423 滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2 参数FLIPI-1FLIPI-2得分 淋巴结受累4个淋巴结区域淋巴结最长径6CM1 年龄60岁60岁1 血清标记物LDH升高2-微球蛋白升高1 分期 晚期(Ann Aarbor 分期IIIIV期) 骨髓侵犯 1 血红蛋白41.39 (1.18-1.64) 血红蛋白水平ULN1.50 (1.27-1.77) 1795例患者的Cox回归分析结果：组成FLIPI的5个预后因素 LDH：乳酸脱氢酶；ULN：正常值上限 Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265. 风险组风险因素患者 (%)5年总生存率(%)10年总生存率(%)相对风险 低危0-13690.670.71.0 中危23777.650.92.3 高危32752.535.54.3 FLIPI-1的局限性 回顾性研究1 中位年龄56岁，年龄60岁仅占37%，低于FL中位年龄2 没有纳入其他新发现的预后因素1 研究终点为OS，而对于预后的评估可能PFS更合适1 5个预后因素危险比不相同2 来源于美罗华治疗时代前1 1.Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562 2.Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265. 滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2) F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL 预后评分，研究以PFS作为研究终点 2003年1月-2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入，中位随 访38个月 Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562 滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)与生存 风险组风险因素患者 (%)3年PFS(%)5年PFS (%)3年OS(%)5年OS (%) 低危02090.979.58998 中危1-25369.351.27388 高危3-52751.318.85775 59%的患者接受了美罗华治疗，并进行PFS和OS评估 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01224364860 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01224364860 时间 (月)时间 (月) OS PFS 0 (N=168) 1-2 (N=444) 3-5 (N=220) P5.0x109 /L) 高肿瘤负荷与OS减低相关 一项前瞻性随机临床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀 (n=64)、干扰素-2b(n=63)以及无初始治疗(n=66)三种治疗方案的结果，并与339例 高肿瘤负荷的患者进行比较 中位随访45个月，主要终点：OS；次要终点：FFTF Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15:11101117. 低负荷 (n=193) 高负荷 (n=367) OS (%) 0 20 40 60 80 100 01 2345678910 时间 (年) 78% 57% FL的一线治疗策略 晚期患者的治疗（有治疗指征） 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 晚期患者的治疗指征 对于II期伴有腹部包块和III-IV期滤泡性淋巴瘤患者，NCCN和中国指南给出 的治疗指征如下 中华医学会血液学分会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824. 治疗指征临床表现 B症状38oC以上不明原因发热 ；夜间盗汗；6个月内体重无故下降10% 异常体征出现脾脏肿 大，胸腔积液，腹水等 重要器官损伤重要器官受累，导致器官功能损伤 血液指标 血细胞减少 WBC5.0109/L)；LDH高于正常值；HGB65岁) 观察等待 选择性使用姑息放疗 其他 免疫化疗：R-CVP 选择性使用利妥昔 单抗单药治疗 根据一线治疗方案 和缓解持续时间 免疫化疗：R-CVP HDT后ASCT 放射免疫治疗 选择性异体干细胞移 植 根据一线治疗方案和 缓解持续时间 免疫化疗：R-CVP 放射免疫治疗 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗单药治疗复发FL患者 一项多中心研究评估166例CD20+的复发低度恶性或FL接受利妥昔单抗 375mg/m2每周4次 （D1,8,15,22）治疗的疗效 患者中位年龄58岁（22-79），对初始治疗耐药或复发（90%(+) H 41(11):711-714. t-FL的分子发病机制 VOLUME 46 | NUMBER 2 | FEBRUARY 2014 Nature Genetics 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 PET-CT的作用 18FDG-PET是新诊断和复发NHL有效的分期手段，FDG摄取常用SUV评估 PDF-PET的SUV值可用于区分惰性和侵袭性NHL，侵袭性NHL的摄取高于 惰性NHL1 一项回顾性分析报道33例经组织学证实转化的NHL患者，活检部位的SUV 值为3-38(中位值:12)，55%的患者活检部位SUV值大于10，48%的患者 SUV值132 另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的28例惰性淋巴瘤，对于 SUVmax14的患者，PET-CT检测的特异性为93.9%，敏感性为95.3%3 1.Barrington SF, et al. J Clin Oncol 2014; 32(27):3048-58. 2.Noy A, et al. Ann Oncol 2009; 20(3):508-12. 3.Bodet-Milin C, et al. Haematologica 2008; 93(3):471-2. PET-CT的作用 对于倾向于局限性病变的患者，PET扫描可能有助于确定隐匿的病变部位 或是否有组织学转化 PET不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查；但是，如果有的部位有 异常高FDG亲和性，那么这些部位最有可能发生了转化 PET显示髂肌部位 弥漫性的高摄取 PET冠状面最大 强度投影图像 右髂肌CT引导 下经皮肺穿刺 活检发现大B细 胞的增殖 Uni M, et al. Int J Clin Exp Pathol 2013; 7(1):402-6. t-FL的临床诊断 转化型FL的病理诊断具有一定的困难，当患者无法获得病理证实， 但符合以下临床特征，也可临床诊断为t-FL Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47. 与疾病发展不协调的进行性淋巴结肿大1 LDH突然升高2 新出现的B症状4 高钙血症 (少见)5 新的淋巴结累及3 T-FL的 临床诊断 t-FL的临床诊断 一项回顾性研究分析了1986-2001年BC Cancer Agency Lymphoid Cancer Database的600例新诊断的FL患者以评估患者发生的风险，患者通过活检 确诊转化，如果活检不可行，则临床诊断转化 中位随访111个月，170例(28%)患者诊断为转化，中位至转化时间为40个 月，其中107例病理活检诊断，63例患者临床诊断，患者生存情况相似 转化诊断标准诊断方法 临临床 (n=63)病理 (n=107) No%No% LDH升高34545349 淋巴结快速生长62989891 结外侵犯 除BM46734239 新出现的B症状17273230 新出现的高钙血症4610.9 Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26(32):5165-9. 临床诊断须符合一下临床表现中的至少一项：LDH突然升高2ULN；临床或影像学发现与疾病发展不协调的 局部淋巴结快速肿大；新的结外部(如肝，骨，肌肉，脑) 侵犯；新的B症状；新发的高钙血症 中位生存：16 vs 20个月 t-FL的高危因素 FLIPI以及IPI高评分是FL转化的可靠预测指标，FLIPI以及IPI评分系 统的各临床因素也都与转化有关，包括年龄以及LDH1 Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47. Montoto S, et al. J Clin Oncol 2007; 25(17):2426-33. 转化的不良预测因素HR95%CIP值 FLIPI0.01 中危 vs 低危1.40.7-2.7 高危 vs 低危2.41.3-4.5 IPI：高危 vs 低危1.61.0-2.60.04 一项回顾性研究分析了1972-1999年St Bartholomews Hospital诊断的325例FL患者评估转化的 发生率以及临床表现。中位随访15年，88例患者活检证实为转化。研究对转化的危险因素进行 单因素分析，结果显示FLIPI和IPI评分高的患者转化风险更高。2 t-FL的预后 虽然FL的病程可长达10年，但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳，大多 研究报道转化后的中位生存在2.5-2年，且初始治疗后达CR的患者生存优 于未达CR的患者 其他与FL患者后OS更好有关的因素包括：局限期疾病，体能状态良好， LDH正常，无B症状，转化前未经治疗，复发次数少 Lossos IS, Gascoyne RD. Best Pract Res Clin Haematol 2011;24(2):147-63. T-FL的治疗 关于转化型FL的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床研究，没有标准的 治疗方案，主要的治疗方法包括： 化疗：含利妥昔单抗的免疫化疗方案 移植：自体干细胞移植 异基因移植 放射免疫治疗 新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂 Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47. 含利妥昔单抗的免疫化疗方案 显著改善局限期t-FL患者生存 局限期FL患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者PFS和OS Bains P, et al. Ann Oncol 2013; 24(2):428-32. 一项回顾性研究评估在BCCA接受(治愈性)放疗的237例局限期FL患者的转化风险以及转化后的生存。中位随访7.4年， 共34例患者发生转化。其中29例患者接受治愈性治疗，包括R-CHOP(n=16)，非含利妥昔单抗方案(CHOP或CHOP样) (n=11)，二线方案(GDP或ICE联合HDC-ASCT) (n=2)；另外5例患者接受姑息治疗。 P5.0x109/L) 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 低肿瘤负荷无症状FL患者的治疗策略 1.Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 1, 2015. 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 “Watch and Wait”策略的演变 1.Portlock CS, Rosenberg SA. Ann Intern Med 1979;90:10-13. 2.Horning SJ, Rosenberg SA. N Engl J Med 1984; 311:1471-1475. 1984年 Horning发表回顾性 研究表明转化发生率 不受延迟治疗或立即 接受治疗的影响2 1979年 Portlock发表回顾性 研究提出：严密的观 察且不接受初始治疗 是晚期NHL无症状患 者合理的治疗选择1 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 “Watch and Wait”策略的提出 为了分析无症状惰性NHL患者是否需要初始治疗，一项回顾性研究分析了 Stanford医学中心的2组患者：延迟治疗组(n=44)，无症状患者未接受初始 治疗以及初始治疗组(n=112)，参加前瞻性的随机临床研究的初治患者 Portlock CS, Rosenberg SA. Ann Intern Med 1979;90:10-13. 44例延迟初始治疗的患者，中位生 存时间为121个月，中位至治疗初始 的时间为31个月，19例患者3-104个 月无需治疗 4年时，延迟治疗组(n=44)患者生存 比例与初始治疗组(n=112)患者相似 (77.3% vs 83.2% P=0.60) 严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状的患者合理的治疗选择 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 “Watch and Wait”策略的提出 一项回顾性研究评估1963年-1984年83例晚期低度恶性NHL患者无初始治 疗的生存 中位随访50个月，5年生存率为82%，10年生存率为73%，中位生存时间 为11年；51例患者由于疾病进展需要接受初始治疗，中位至治疗初始时间 为3年 Horning SJ, Rosenberg SA. N Engl J Med 1984; 311:1471-1475. 19%的患者发生组织学转化，而另外 131例接受初始治疗的患者中23%发生 组织学转化，两组患者中位至转化时间 也相似 (57个月 vs 54个月) 组织学转化发生率以及中位至转化时间 都不受治疗初始的时间影响 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 “Watch and Wait”策略的演变 2003年 Ardeshna发表随机研究 表明”watch and wait”与 立即苯丁酸氮芥治疗无 症状晚期低肿瘤负荷 NHL的OS与CSS相似7 1988年 Young发表前瞻性研究 表明”watch and wait” 与ProMACE-MOPP 治疗无症状晚期惰性 淋巴瘤OS相似3,4 1997年 Brice发表随机研究表明”Watch and Wait”治疗低肿瘤负荷FL患者 FFT与泼尼氮芥、干扰素的 FFTF无显著差异，中位OS未达 到，5年OS相似6 1.Portlock CS, Rosenberg SA. Ann Intern Med 1979;90:10-13. 2.Horning SJ, Rosenberg SA. N Engl J Med 1984; 311:1471-1475. 3.Young RC, et al. Semin Hematol 1988; 25(suppl 2):11-16. 4.Rueda A, et al. BMC Cancer 2012; 12:210. 6.Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15(3):11101117. 7.Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362(9383):516-522. 1984年 Horning发表回顾性 研究表明转化发生率 不受延迟治疗或立即 接受治疗的影响2 1979年 Portlock发表回顾性 研究提出：严密的观 察且不接受初始治疗 是晚期NHL无症状患 者合理的治疗选择1 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 “Watch and Wait” vs 化疗 vs 干扰素 一项开放III期随机研究入组193例患者比较延迟治疗直至临床出现进展，立 即口服烷化剂治疗或生物反应调节剂治疗(干扰素)三种治疗策略治疗低肿 瘤负荷的FL患者的疗效 中位随访45个月，三种治疗策略FFT、FFTF相似，5年OS率也相似 Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15(3):11101117. 无治疗，无治疗失败 组1：W 362(9383):516-522. 100 80 60 40 20 0 Watch and Wait (n=151) 中位OS=6.7年 苯丁酸氮芥 (n=158) 中位OS=5.9年 P=0.84 04812162024 时间 (年) OS (%) 100 80 60 40 20 0 04812162024 时间 (年) CSS (%) Watch and Wait (n=151) 中位CSSS=9.1年 苯丁酸氮芥 (n=158) 中位CSS=9年 P=0.44 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 “Watch and Wait”策略的演变 1997年 利妥昔单抗获美国 FDA批准用于复发 难治滤泡淋巴瘤患 者中5 1.Portlock CS, Rosenberg SA. Ann Intern Med 1979;90:10-13. 2.Horning SJ, Rosenberg SA. N Engl J Med 1984; 311:1471-1475. 3.Young RC, et al. Semin Hematol 1988; 25(suppl 2):11-16. 4.Ganti A, et al. Oncology 2005; 19:213-228; discussion 228, 233-236, 239. 5.Rueda A, et al. BMC Cancer 2012; 12:210. 6.Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15(3):11101117. 7.Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362(9383):516-522. 2003年 Ardeshna发表随机研究 表明“watch and wait”与 立即苯丁酸氮芥治疗无 症状晚期低肿瘤负荷 NHL的OS与CSS相似7 1988年 Young发表前瞻性研究 表明”watch and wait“ 与ProMACE-MOPP 治疗无症状晚期惰性 淋巴瘤OS相似3,4 1997年 Brice发表随机研究表明“Watch and Wait”治疗低肿瘤负荷FL患者 FFT与泼尼氮芥、干扰素的 FFTF无显著差异，中位OS未达 到，5年OS相似6 1984年 Horning发表回顾性 研究表明转化发生率 不受延迟治疗或立即 接受治疗的影响2 1979年 Portlock发表回顾性 研究提出：严密的观 察且不接受初始治疗 是晚期NHL无症状患 者合理的治疗选择1 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗时代对“Watch and Wait”的挑战 基于目前的数据，是否需要改变“Watch and Wait”这一治疗模式？ Ardeshna et al的研究中随访时间较短，早期利妥昔单抗干预的长 期结果还未知，研究中1个组涉及到早期治疗的开始，所选择的终 点还是颇具争议 需要长期随访来评估利妥昔单抗早期治疗是否会损害后续免疫化疗 缓解 需要改变“Watch and Wait”治疗策略的主要理由：患者需要克服由 于身患恶性肿瘤但未接受治疗而产生的焦虑，由此“Watch and wait”常被称为“ watch and worry” Ardeshna KM, et al. Lancet Oncol 2014; 15(4):424-35. 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗时代，早期干预治疗患者居多 一项入组2728例新诊断的美国FL患者的大型前瞻性观察性研究评估了单克 隆抗体治疗时代FL初始治疗的方案 1815例III-IV期FL患者中，初始采取观察的患者仅14.5%，大部分患者采取 早期干预治疗,其中60%采用R-CHOP Friedberg JW, et al. J Clin Oncol 2009;27:1202-1208. 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗时代 “Watch and Wait”的优劣 势 无急性毒性事件 无严重的晚期毒性作用( 即骨髓增生异常) 避免交叉耐药 疾病相关严重 并发症的风险 首个治疗周期获得显 著疗效的几率降低 疾病转化为侵袭性的 风险增加 未接受治疗 带来的焦虑 Rueda A, et al. BMC Cancer 2012; 12:210. 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗作为无症状晚期FL患者的初始治疗 仍有疑惑 Hiddemann W, Cheson BD. Leukemia 2014; 28(7):1388-95. 目前针对W 30(31):3848-53. TLT：淋巴瘤治疗初始 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 一项以人群为基础的回顾性研究入组LYFO注册中心的286例晚期FL患者评估初始 Watch and wait方案的预后 中位随访56.5个月，W 28(7):1388-95. 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 美罗华简明产品信息 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 更新日期：2015年02月15日 【药品名称】 通用名： 利妥昔单抗注射液 商品名： 美罗华 MabThera 英文名： Rituximab Injection 【适应症】 本品适用于： 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。 先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联