慢性肝炎的抗病毒治疗课件

慢性病毒性肝炎的抗病毒治 疗 黄 象 安 北京中医药大学传染病教研室 东方医院传染科 2004.9.27 病毒性肝炎 NANB “血清性” “传染性” 肠道外 粪口 F、G、TTV ？Other A B D E C 我国一般人群 HAV、HBV、HCV、HDV和HEV流行率 血清学标志 % 阳性人数(亿) 抗-HAV 80.9 9.7 HBsAg 9.75 1.2 HBV 标志 57.63 6.9 抗-HCV 3.2 0.38 抗-HDV 1.2 0.014 抗-HEV 18.0 2.1 Margolis HS, et al. Sem Liver Dis. 1991;11:84-92 8% - 高 慢性乙肝病毒感染率分布 慢性HBV感染率 (3.5亿慢性感染者) 慢性乙肝是严重的进展性疾 病 HBV感染率57.63% HBsAg阳性率9.75%，约1.2亿 HBsAg阳性者中HBeAg占31.94%，约3800万 现症乙肝患者近3000万 每年有2.7%以上的无症状病毒携带者发展为慢性乙肝（ 亚洲大约有7,000,000人） 每年有9%以上的慢性乙肝患者出现肝硬化 每年有5%以上的肝硬化患者发展为肝癌 中国每年有超过三十五万人死于慢性乙肝的并发症如肝 功能衰竭和肝癌等 全国抗-HCV阳性率3.2% 诊断水平提高，慢性丙肝病例不断被发现 血源管理日趋完善，新发病例明显下降 慢性化机率高，40%70%，甚至更高 易发展为肝硬化甚至HCC 中国肝硬化及肝细胞肝癌患者的存活率 5 年存活率平均年龄 (%)(岁) 代偿期肝硬化5535 (10) 失代偿期肝硬化14 肝细胞肝癌555 (15) HBV的一些相关认识 1963年Blumberg等发现澳大利亚抗原（Australia Antigen，AuAg ） 1967年Krugman等人发现这种抗原与肝炎有关而 称其为肝炎相关抗原（Hepatitis Associated Antigen，HAA） 1970年英国学者Dane发现了乙肝病毒完整病毒颗 粒Dane颗粒 1972年WHO建议将AuAg称为乙型肝炎病毒表面 抗原（HBsAg） 1977年WHO统一命名乙肝三大抗原抗体系统。 乙型肝炎病毒（HBV） DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科 直径42nm的球形颗粒（Dane颗粒） 外壳厚78nm，有表面抗原（HBsAg） 核心直径27nm，含有部分双链，部分单链 的环状DNA，DNA聚合酶，核心抗原及e抗原 HBV-DNA的基因组约含3200个硷基对 长链的长度固定，有一缺口（nick）此处为 DAN聚合酶；短链的长度不定。 HBV HBV DNA 长链有4个开放性读框（ORF）：S区、C区、P区 和X区。 S区包括前S1前S2和S区基因，编码前S1、前S2和 S三种外壳蛋白； C区以包括前C区，C区基因编码HBcAg蛋白，前 C区编码一个信号肽，在组装和分泌病毒颗粒以及在 HBeAg的分泌中起重要作用； P基因编码DNA聚合酶； X基因的产物是X蛋白，其功能尚不清楚。 HBVDNA的短链不含开放读框，因此不能编码蛋 白 电镜下观察HBV感染者 直径22nm的小球形颗粒 管状颗粒，长约100700nm，宽约 22nm 直径为42nm的大球形颗粒。 HBV HBsAg和抗-HBs HBsAg存在于病毒颗粒的外壳以及小球形 颗粒和线v 状颗粒。于感染后212周，丙氨酸转氨 酶(ALT)升高前，即可由血内测到，一般持续 412周，至恢复期消失，但感染持续者可长 期存在。 在HBsAg自血中消失后不久或数周或数月 ，可自血中测到抗-HBs，抗-HBs出现后其滴 度逐渐上升，并可持续存在多年。 乙肝前S抗原及前S抗体 前S1及前S2蛋白具有与HBsAg不同的抗原性 完整的HBV颗粒含有S蛋白及前S2蛋白，而缺陷病毒颗粒 则无前S2蛋白。 血清中出现前S1、前S2抗原是HBV活动性复制的标志。 前S2蛋白具有较S蛋白更强的免疫原性，含有前S2蛋白的 HBsAg诱生的抗-HBs，其滴度明显高于不含前S2蛋白的HBsAg 所诱生者。 前S2蛋白具有聚合人血清蛋白白受体（PHSAR）的功能 ，能使HBV与聚合人血清蛋白结合，以致免疫系统不易识别， 且可通过肝细胞膜上的PHSA-R而吸附于肝细胞膜上，从而侵入 肝细胞。 HBcAg和抗-HBc HBcAg主要存在于受染的肝细胞核内，复制后被 释至胞浆中，由胞浆中形成的HBsAg包裹，装配成完 整的病毒颗粒后释放入血； 血液中一般不能查到游离的HBcAg； 血中的Dane颗粒经去垢剂处理后可以查到其核 心部分的HBcAg和DNA聚合酶； 抗-HBc，是感染HBV后最早出现的抗体，在 HBsAg出现后25周，临床症状未出现前，即可由血 内测到。 抗-HBcIgM 早期出现者主要是抗-HBcIgM， HBsAg消失后，抗-HBcIgM滴度即迅速降 低； 抗-HBcIgM一般在血内维持68个月 ，是近期感染的重要标志； 慢性HBV感染者亦可出现阳性，表示 病毒复制活跃、传染性强； 常有肝细胞损害 。 抗-HBc 现症感染 既往感染 HBeAg和抗-HBe HBeAg是以隐蔽形式存在HBV核心中的一 种可溶性蛋白，其编码基因相互重叠，是HBcAg 的亚成分。在感染HBV后，HBeAg可与HBsAg同 时或稍后出现于血中，其消失则稍早于HBsAg。 HBeAg仅存在于HBsAg阳性者的血液中，通常伴 有肝内HBVDNA的复制，血中存在较多Dane颗 粒和HBVDNA聚合酶活性增高，因此，HBeAg阳 性是病毒活动性复制的重要指标，传染性高。 急性肝炎患者若HBeAg持续阳性10周以上， 则易于转为持续感染。 HBeAg和抗-HBe 抗-HBe在HBeAg消失后很短时间内即 在血中出现，其出现表示病毒复制已减少 ，传染性降低。 抗-HBe阳性者的血清中仍可查到少数 Dane颗粒，且在患者肝细胞核内可检出整 合的HBVDNA片断。 抗Hbe在临床恢复后尚可持续存在1-2 年。 单项抗-HBc的意义 HBsAg或抗-HBs假阴性； 抗-HBc假阳性； 空窗期； 剩余抗体：抗-HBs和抗-HBe消失后的唯一标志； HDV对HBsAg表达的抑制：此为HBV、HDV联 合 感染； HBsAg抗原变异：HBV变异株感染者，由于 HBsAg的变异，使得普通的检测方法无法检测出 HBsAg， HBV-DNA聚合酶 HBV-DNA聚合酶存在于Dane颗粒核心内，是 一种依赖于DNA的DNA聚合酶，其功能与修补及延 伸双链DNA的短链有关。患者血清中HBVDNA聚合 酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝的潜伏期 内，血清ALT升高之前，血清DNA聚合酶活力即已 升高，因此，DNA聚合酶活力测定具有早期诊断意 义。 急性肝炎患者在发病1个月后若HBVDNA聚合 酶活力仍持续升高，是肝炎转为慢性的征兆。 HBV-DNA HBV存在和复制最可靠的直接证据， 常用核酸杂交技术检测，近年来用PCR（ Polyemase Chain Reaction）法这一快速体 外基因扩增技术使其灵敏度大大提高（每 一拷贝的基因可扩增至106以上）。 HBV现症感染 血清HBsAg阳性； 血清HBV-DNA阳性或HBV-DNA-P阳 性； 血清抗-HBcIgM阳性； 肝内HBcAg和/或HBsAg阳性或HBV- DNA阳性。 急性乙型肝炎与慢性乙型肝炎急 性发作的鉴别 HBsAg滴度由高到低，消失后抗-HBs阳 转； 急性期抗-HBcIgM高滴度，抗-HBcIgG 阴性或低滴度。 HBV的基因变异 此为近年来研究的热点，前C区核苷酸 （nt）83GA点突变（A83）使氨基酸由 TGG（色氨酸）变异为终止密码TAG（终 28），是最常见的变异，使HBeAg转阴而 抗-HBe阳性的慢性肝病呈进展性肝病，甚 至肝癌。 病毒变异最常发生于前C区和C 区 HBV-DNA是通过RNA介导的逆转录酶进 行复制的，逆转录酶具有较弱的校对活性，使 HBV-DNA复制过程中出现较高的错配率。 慢性HBV感染为HBV-DNA复制时出现阅 读错误提供了更多的机会。 前C区和C区基因产物是机体免疫系统攻 击的靶子，病毒为逃避宿主免疫而发生变异，此 称为逃避变异。 前C区变异 HBeAg阴性 抗-HBe阳性 HBVDNA阳性 血清ALT升高 患者呈慢性进展性肝病。 HBV的基因可分为A、B、C、D、E、F 、G七个基因型，B、C型易产生前C区及C 区基因变异。亚洲地区分布的主要是B、C 、D型，据报道亚洲地区前C区及C区基因变 异引起的慢性乙型肝炎占40%左右。 S基因变异使HBeAg和抗-HBs并存， 或为HBsAg阴性的慢性HBV携带者。由于S 基因的变异，使得常用的乙肝疫苗失效。 查HBVDNA 由于HBV在感染过程中发生了基因变异， 使得对乙型肝炎的发病机理有了认识上的飞跃。 由于变异HBV本身及/或宿主改变了对HBV的免 疫状态，可能是HBV感染慢性化、重症化、甚至 癌变的一个重要因素。 HBV复制活跃指标 HBeAg HBVDNA 抗-HBcIgM 乙肝病毒的复制乙肝病毒的复制 部分双链 的DNA 胞浆膜 细胞核 细胞浆 内质网 A(n) 有感染性的 HBV毒粒 (-)-DNA mRNAcccDNA 有感染性的 HBV毒粒 有包膜的 前基因组 转录 逆转录 翻译 HBV HBV cccDNAcccDNA生物学特性生物学特性 ： 1. HBV复制的原始模板； 2.半衰期约3050天； 3.目前尚无药物及治疗方法可以清除 ； 4.是慢性HBV感染者持续复制及抗病 毒 治疗后复发的根本原因 慢性HBV感染的临床分期 免疫耐受期免疫清除期 终生免疫耐受 非活动性携带状态 后期 肝硬化、肝癌 HBV感染的演变 急性感染急性感染 慢性携带者慢性携带者 缓解缓解 30-50 30-50 年年 慢性肝炎慢性肝炎 稳定稳定 疾病进展疾病进展 肝硬化肝硬化 代偿性肝硬化代偿性肝硬化 肝癌肝癌 死亡死亡 非代偿性肝硬化非代偿性肝硬化 HBV感染的演变 急性乙肝病毒感染急性乙肝病毒感染 慢性慢性HBVHBV感染感染 35% 成人期获得的感染95% 婴儿期获得的感染 肝硬化肝硬化 慢性肝炎慢性肝炎 5年中发生率1225% 肝功能衰竭肝功能衰竭肝细胞肝癌肝细胞肝癌 肝脏移植肝脏移植 5年中发生率615%5年发生率2023% 急性乙型肝炎通常是 自限的，但部分病人 可能会进展为慢性乙 型肝炎 中国慢性乙肝携带者超 过1.2亿 1030%的患者可能会 进展为肝硬化与肝衰 竭，甚至肝癌 病毒清除与血清转换 在免疫清除期，可能最终出现乙肝病 毒e抗原血清转换(HBeAg 抗-HBe) 血清转换一般伴有临床缓解 病毒的清除是减轻或阻止肝损和疾病 进展的关键因素 HBeAg anti-HBe HBV DNA ALT 免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动 慢性HBV感染的自然病程 LokLok ASF. N ASF. N EnglEngl J Med 2002; 346(22):1682 J Med 2002; 346(22):1682 慢性HBV感染 HBsAg + HBsAg HBeAg + HBeAg 抗HBc + 抗HBc HBeAg + HBeAg 非活动性 抗HBs 抗HBs + 抗HBs 慢乙肝 慢乙肝 携带者 (Occult HBV Infection) DNA阳性率高 HBsAg 很低 DNA阳性率中等 可能已恢复 仍有低水平DNA DNA阳性率低 感染已恢复 标志物消失 极少为变异株 不产生标志物 Conjeevaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243 疾病谱的多样性 CD8+ CTL 巨噬细胞 NK细胞 CD4+ Th Th1-IFN、TNF、IL-2 Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L（fasL ） TNF 溶细胞性 清 除 HBV 的 复 杂 性 细胞凋亡 非溶细胞性 感染HBV的肝细胞 变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化 HBV 复制 免疫清除 功能性肝细胞 纤维瘢痕组织 门静脉压力 免 疫 清 除 的 双 刃 性 反复发作 病毒性肝炎的治疗 休息 营养 一般药物治疗 保肝治疗 对症治疗 抗病毒药物治疗 免疫调节药物治疗 抗肝纤维化治疗 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 目前慢乙肝的治疗水平 “保肝”、降酶的利与弊 免疫调节剂 实施抗病毒治疗的难度 正确认识 HBeAg 的血清转换 正确选择抗病毒治疗的适应证 甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的 降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗 无效者 部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复 “保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗 试验不规范 目前尚无特别有效的“保肝”药 转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何： 缓解？继续？ * “保肝”、降酶的利与弊 肾上腺皮质激素 已证明治疗慢乙肝弊多利少 撤药后的抗病毒治疗不宜推荐 胸腺肽 活性成分为thymalfasin（日达仙） 诱导T细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性III期抗病毒联合治疗试验 免 疫 调 节 剂 Liao YF et al. Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):663 目的 最大限度地抑制HBV复制 阻止肝脏的炎症坏死继续进展 实施抗病毒治疗的难度认识问题 病人不理解 满足于“保肝”、降酶治疗 医生的期望值与现实不符:过高或过低 实施抗病毒治疗的难度 抗病毒治疗的难度现实问题 效果有限 只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于宿主的免疫状态 可能需要反复进行 适应症局限 治疗前的ALT/AST水平 肝组织有明显炎症活动 经济问题 Perrillo RP et al. Hepatology 2002; 36(1):186 实施抗病毒治疗的难度 抗病毒治疗的疗效判断标准 应答类型 生化学应答：ALT/AST 复常 病毒学应答：HBeAg 消失/ HBeAg血清转换 和/或HBV DNA低于检测水平 组织学应答：坏死炎症积分降低 2分， 纤维化积分无恶化 联 合 应 答：生化学 + 病毒学 + 组织学应答 完 全 应 答：联合应答 + HBsAg 消失 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002 正确认识 HBeAg 的血清转换 HBeAg 消失与 HBeAg 血清转换（5 15%/y） 可自然发生，或在抗病毒治疗中发生 作为判定疗效指标的不足之处 Hsu YS et al. Hepatology 2002; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002 只能用于 HBeAg 阳性者 后果之一：疾病终止 后果之二：非活动性HBsAg携带状态 后果之三： HBeAg 阳转，肝炎再发 后果之四： HBeAg 阴性慢乙肝 亚太共识提出： 慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期 抑制病毒复制，阻止疾病进展 首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒 近期临床治疗目的 终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的 炎症，预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的发生， 能持续保持HBV DNA阴性和ALT的正常。 远期临床治疗目的 避免ALT的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防 肝硬化和/或肝细胞肝癌(HCC)的发生，最终延长 生存期。 参考文献：慢性乙肝处理亚太共识：更新Journal of Gastroenterology and Hepatology (2003) 18,239245 目前常用的抗乙肝药物 （一）-干扰素 （二）直接抗病毒药物（核苷类似物） （三）胸腺肽1和其他免疫调节剂 （四）传统中药和其它草药 乙肝疗效评价指标 肝脏组织学 镜下肝组织标本评价肝脏损害程 度 HBV DNA 乙肝病毒的遗传物质 e抗原 病毒复制时产生的病毒蛋白 ALT/AST 肝脏酶（蛋白质）肝细胞受 损时其在血液中的活性增高而被测出 选择扬汤止沸还是釜底抽薪 ？ 抗病毒治疗：釜底抽薪的治疗方法 阻止病毒复制 减轻肝脏炎症坏死病变 改善长期临床预后 阻止肝脏损害的进展 发展到肝硬化 预防乙肝病毒（HBV) 相关的肝细胞癌发生 延长生存期 核苷类似物 磷酸化 三磷酸核苷类似物，抑制病毒 DNA聚合酶的活性，与核苷酸竞争性参与病毒 DNA链合成，抑制病毒复制。 抗HBV作用强而迅速 不良反应少且轻 可长期口服且多为每日1次 未达血清转换者停药后易复发 须长期治疗，且易产生耐药引起病情突发（ breakthrough) 核苷类似物 拉米夫定（lamivudine） 阿德福韦（adefovir,贺维欣） 恩替卡韦（entecavir） 左旋脱氧胸腺嘧啶(LdT，L- deoxythymidine) 左旋脱氧胞嘧啶（LdC，L-deoxyctidiney ） 拉米夫定 1998 美国FDA 批准 1998 US FDA Approved 1998 中国 SDA 批准 1998 China SDA Approved 1998 获批一类新药证书 1998 Class I New Drug approval 2001 已在60多个国家获批准上市 2001 Register in over 60 Countries 部分双链 的DNA 胞浆膜 贺普丁抑制乙肝病毒复制机制 细胞核细胞浆 内质网 拉米夫定拉米夫定 A(n) 有感染性的 HBV毒粒 (-)-DNA mRNAcccDNA 有感染性的 HBV毒粒 有包膜的 前基因组 肝细胞 转录 逆转录 HBsAg的囊 膜抗原成分 翻译 治疗适应对象 HBeAg阳性，HBV DNA阳性 HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性（前C区变异） ALT高于正常，血清胆红素低于 50mol/L（3mg/ml） 12岁以上并符合以下标准的 慢性乙型肝炎 不适应治疗对象 自身免疫性肝病 遗传性肝病 骨髓抑制：Hb10g/L，WBC4109/L， PLT80109/L 明显的心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病 妊娠妇女 剂量及疗程 体重35Kg或以上者 100mg，qd 显效持续6个月，可停药观察 停药后继续随访观察612个月，每 36个月复查HBV DNA、HBeAg、 ALT、AST等。 停药标准 治疗一年无效者 治疗期间发生严重不良反应 治疗期间合并妊娠 出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者 病人依从性差，不能坚持服药者 拉米夫定 抑制病毒复制 保持肝功能正常 随疗程延长而升高的HBeAg血清转换率 持续改善肝脏组织学 延缓肝硬化的进展，降低肝癌发生率 发生YMDD变异继续用药，多数患者仍能获 益 拉米夫定长期治疗安全性良好 一天一次，口服方便 特殊患者 失代偿期肝病患者对拉米夫定治疗应答良好 ； ALT水平增高的儿童对干扰素和拉米夫定的 应答情况与成人相似； 对于HBsAg阳性的器官移植受者和HBsAg阳 性的正在进行化疗的癌症患者，拉米夫定可有效 抑制HBV的再次活动。 YMDD变异 治疗6-9个月后开始出现YMDD区变异 治疗5年的病人中有70% 发生YMDD变异 YMDD变异株的出现常伴有HBV-DNA的复现 和ALT水平的增高 p必须与由于顺应性差造成的病毒量反跳相区别 p可能出现病情恶化 YMDD变异 拉米夫定治疗后常见的变异部位是 550YMDD，如YIDD（550I）、MVDD（ 550V）。一般来说发生YMDD变异后病毒 复制能力较低。 联合治疗 拉米夫定和干扰素联合治疗可以提高 HBeAg的血清转换 率 治疗前ALT水平在2-5ULN范围的病人 则疗 效尤佳 聚乙二醇化干扰素与拉米夫定联用的 临床实验 正在进行中,初步试验疗 效较好。 2周内使HBV DNA水平下降97% 安慰剂（n=107) 贺普丁100mg(n=322) 血清HBV DNA中位数变化(%) （治疗周数） 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 0 4 8 12 拉米夫定快速抑制HBV DNA的复 制 为期5年的治疗中，HBV DNA受到持续抑制 YMDD变异(n=225) 非YMDD变异(n=55) 合计(n=280) HBV DNA中位数(MEq/mL) 病人总数=280 277 218 190 基线值 3 4 5 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 疗程(年) 拉米夫定对HBV DNA的持续性抑 制 治疗3-6个月患者ALT水平的中位数降至正常范围 120 100 80 60 40 20 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 安慰剂(n=173) 贺普丁(n=359) ULN正常 参考值上限 血清ALT浓度(U/L) 治疗时间(周) 拉米夫定促使肝功能恢复正常 ALT升高患者治疗5年内的HBeAg血清转换 ALT 1 X ULN (n=41) ALT 2 X ULN (n=26) 患者 (%) Guan et al, APDW 2001 血清转换 = HBeAg阴性 与 HBeAb阳性 拉米夫定促进e抗原血清转换 拉米夫定的安全性 拉米夫定耐受性很好 很少有严重的不良事件 用于失代偿肝硬化病人也是安全的 安安 全全 性性 不良事件发生率不良事件发生率( (患者百分比患者百分比) ) 不良事件 安慰剂拉米夫定拉米夫定a-干扰素 n=200 n=416n=416 n=70 疲乏28 2626 70 头痛21 2222 47 病毒性呼吸道感染17 1919 37 恶心呕吐17 1616 34 肌痛 9 8 8 40 发热 9 7 7 43 关节痛 5 6 623 抑郁 5 4 413 食纳欠佳 5 3 3 23 白细胞减少2 年 3/22 8/22 17/22 1/22 2/9 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 桥状纤维化改变 (治疗前与治疗24个月之后) 12/19 3/33 1/2 5/9 5/6 1/2 3/11 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 桥状纤维 化改善的 患者比例 (%) 桥状纤维 化进展的 患者比例 (%) YMDD 2 年 拉米夫定治疗肝硬化改善 野生型HBV患者 治疗前 纤维化评分= 4 治疗24月 纤维化评分 = 1 Schiff et al. Hepatology 2000; 32(4Pt.2):296A 拉米夫定治疗桥样纤维化改善 野生型HBV患者 治疗前 纤维化评分 = 3 治疗24月 纤维化评分 = 1 Schiff et al. Hepatology 2000; 32(4Pt.2):296A 拉米夫定治疗桥样纤维化改善 伴YMDD的 HBV患者 治疗前 纤维化评分 =3 治疗24月 纤维化评分 = 1 Schiff et al. Hepatology 2000; 32(4Pt.2):296A 研究小结 组织学的对比结果提示延长拉米 夫定治疗使肝脏的坏死炎症和纤维化 进程得到持续改善或稳定 延长拉米夫定治疗使阻止肝硬化 进展成为可能 NUCB4006 拉米夫定延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低 肝癌发生率 * 覆盖台湾, 香港, 中国大陆, 新加坡, 泰国, 马来 西亚, 澳大利亚, 新西兰, 菲律宾等41个地区 研究目的 研究拉米夫定治疗对慢 性乙肝相关疾病进展的影响 血清转换中止治疗 后随访 复发 临床 终点 终止 中止治疗后 随访6个月 分析主要终点数据; 研究对象平均 29 岁( 9.5, SD); 研究中位时间 32 (0-42) 个月 双盲治疗 拉米夫定 一年 开放试验 随访 6个月 脱落 n: 651 研究设计 临床终点 lChild-Pugh 评分上升 2 l肝细胞肝癌 l自发性细菌性腹膜炎 l肾功能不全 l静脉曲张出血 由临床终点委员会评估 / 确认 终止研究 研究由包括一名独立的统计学家*在内的独立 DSMB（Data and Safety Monitoring Board)监控 提早终止研究的顺序设计: DSMB评估18个月, 然后 6-12个月 疗效显著 无效 疗效不显著 安全性因素 本试验在第二次中期评估时终止 * 主要疗效终点用Coxs 比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估 (Whitehead 1997) 拉米夫定拉米夫定治疗治疗延缓疾病进展延缓疾病进展 出现疾病进展的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访 出现疾病进展 的比例 疾病进展的时间 (月) 安慰剂 (n=215)ITT 人群 拉米夫定 (n=436)p=0.001 拉米夫定 安慰剂 P=0.001 21%21% 9%9% 拉米夫定治疗降低HCC发生率 诊断HCC的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访 安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 诊断HCC的比例 诊断时间（月） 拉米夫定 安慰剂 P=0.047 不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052 达到临床终点病人的基线Child-Pugh 评分 及早及早拉米夫定治疗获益更多治疗获益更多 HCC 发生率 按YMDD 变异情况分层 患者组别HCC 拉米夫定 YMDD 阴性8/2214% 拉米夫定 YMDD 阳性9/2094% 安慰剂16/2147% 在双盲治疗中发生的严重不良事 件 * 仅列出发生5项或以上事件的系统 系 统*安慰剂 n=215 拉米夫定 n=435 所有事件38(18%)54(12%) 消化道 11 (5%) 14 (3%) 肝胆、胰腺 9 (4%) 11 (3%) 非特定部位 5 (2%) 7 (2%) 创伤 5 (2%) 6 (1%) 心血管 2 (5mg/dL（85.5mol/L） 血清白蛋白2倍正常值上限； 失代偿性肝硬化； 自身免疫性疾病； 有重要脏器病变（严重心、肾疾患、 糖尿病，甲状腺功能亢进或低下、以及 神经精神异常等） 不宜用干扰素治疗的指征 感冒样综合征 消化系统症状 骨髓抑制 神经系统症状 失眠、轻度皮疹 有时可出现脱发 少见的不良反应 如 癫痫、肾病综合征、 间质性肺炎和心律失常等 诱发自身免疫性疾病 干扰素的不良反应 干扰素的治疗效果 完全效应 治疗结束时或随访中HBeAg转阴 或HBVDNA转阴，血清ALT降至正常。治疗结束 时获得完全效应称为暂时效果；治疗结束后6 12月仍维持完全效应称为持续效应。 部分效应 治疗结束时HBVDNA转阴后 HBeAg未转阴或血清ALT未降至正常。 无 效 应 HBVDNA未转阴或仅有降低和 （或）伴有HBeAg及ALT的改善。 干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙 肝 HBeAg阳性且ALT水平高于正常值上限三倍的病人在结 束干扰素治疗6到12个月后的应答率接近3040（对照组 仅为1020）；-(白种人) ALT水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似 ； 慢性HBV感染且ALT水平高的儿童，其对-干扰素治 疗的应答率与成人相似； 临床试验证明：聚乙二醇化2a干扰素较传统2a干扰素 , HBeAg迅速下降和血清转换率更高。 干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙 肝 此类患者在乙肝活动时用干扰 素治疗可出现治疗应答； 治疗结束后往往容易复发； 对复发病人复治的治疗应答率 20%40%。 影响干扰素疗效的因素 ALT/AST增高的水平高 病毒含量水平低 病程短 女性 基因型? 伴HDV或HIV感染者疗效低 阿德福韦 美国FDA已批准上市，具有较强的抗 HBV作用，10mg/日治疗52周后血清HBV载 量下降34 log，但HBeAg血清转换率较低 （12%），停药后亦较易复发，拉米夫定治 疗无效或变异的患者具有良好的疗效。治疗 时出现病毒变异率低，治疗2年变异率为 2.5%，部位主要在DNAP的D区（N236T）。 大剂量（30mg/天）阿德福韦可造成肾功能损 害，不宜用于肾功能不全病人。 恩替卡韦 根据期临床试验结果，0.1mg/日治 疗52周后血清HBV载量下降45 log， HBeAg血清转换率为13%，尚无病毒变异 的报道。目前正在进行期临床试验。 左旋脱氧胸腺嘧啶（LdT） 左旋脱氧胞嘧啶（LdC） 口服400mg/日，治疗52周，病毒载量 下降6.4 log， HBeAg血清转换率为33%， 病毒变异耐药率5% 正在进行期临床试验 阿德福韦和恩替卡韦 有效抑制和治疗野生型HBV和存在YMDD变异的 HBV及其感染。 HBeAg阳性和阴性的病人在服用阿德福韦1年后 均未出现病毒耐药性 目前尚无比较阿德福韦和拉米夫定的严格对照实 验 大剂量（30mg/天）阿德福韦可造成肾功能损害， 不宜用于肾功能不全病人。 理想的抗病毒药物 口服吸收良好 良好的安全性 有限的疗程 将来乙肝的治疗应为联合治 疗 根据药物的疗效、安全性、价格等因 素把抗病毒药物分为一线、二线治疗药物 。对具备治疗适应症的患者首选选用一线 药物，如治疗无效或发生耐药则改为二线 药物。也可一线二线药物联合应用或序贯 或交替使用，可提高疗效避免耐药毒株的 出现。 慢性乙型肝炎治疗十大建议 建议1： ALT水平持续正常的病 人 不应进行治疗； 密切随访和监测肝细胞肝癌,每 3-6个月随访一次。 建议建议2 2：建议在治疗前对进行肝脏活检建议在治疗前对进行肝脏活检 明确纤维化分期 评估炎症坏死的分级 排除其它可能造成ALT增高而被误作为抗 病毒治疗指征的因素。 血清HBV-DNA阳性且ALT 2ULN的病人应考虑治疗 ALT (从正常水平或轻度增高为基线)进行性增高或 ALT5ULN的病人，可能发展为严重肝炎或肝功能失代偿。 l必须密切监测血浆胆红素水平和凝血酶原时间 l在病情恶化，肝功能失代偿前,及时开始治疗,预防失代偿危险 l在自发性HBeAg血清转换前也可能会出现这种病情加重现象 ，疾病可能随后缓解。若无肝功能失代偿危险时，可以先观察3 个月再考虑治疗 治疗选择应个体化 建议3： 慢性乙肝处理亚太共识 HBsAg(+) HBeAg ALT HBeAg(+) HBeAg(-) ALTULN 2ULN 随访每1-2 个月 随访每3个月 ALTULN 随访每6个月 有失代偿之虞 （排除HCV或HDV） 是 否 NA NA或干扰素(CS) 应答 无应答 监测 其他治疗 注：NA 核苷或核苷类似物；ULN 正常值上限；CS 皮质类固醇 同时应排除其他影响ALT的因素 建议建议4 4 病人可选择干扰素或拉米夫定治疗时； l如果从出现肝功能失代偿角度考虑，建议使 用拉米夫定。 l在治疗中和治疗后须进行合理的监测。 建议5 治疗期间的监测 治疗期间，至少要每3个月监测一次 ALT、HBeAg和/或HBV-DNA(定量法)； 采用干扰素治疗时，必须监测不良反应 。 建议6 停药后的监测 在治疗结束后最初3个月，需每月监测一次ALT 水平和HBV标志（包括HBV-DNA）； 此后延长监测间期 l对肝硬化病人和HBeAg/HBV-DNA持续阳性的病 人每3个月监测一次； l对于有治疗应答者,每6个月监测一次； l对于无应答者，应进行进一步的监测以确定是否 有延迟应答并计划在有治疗指征时进行复治。 建议7： 目前干扰素治疗的建议疗程是4-6个月。 HBeAg阳性病人，干扰素建议疗程是4-6个月。 HBeAg阳