干燥综合征诊断与治疗研究生课件

干燥综合征诊断与治疗 安徽省立医院风湿免疫科 厉小梅 2013年7月27日 干燥综合征(SS) SS患病率约0.33%0.77%,全球发病率第二位的自身免疫病 累及唾液腺、泪腺等外分泌腺，并累及肺、肝、肾等内脏器官 历 史 o1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女； o1892 Mikulicz发现一位农民肿大腮腺内有大量圆形细胞浸润； o1925 Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎缩病例； o1933 瑞典眼科医师Henrik Sjgren提出sjgrens syndrome； o1953 Morgan首次认为上述两种病理一致 o1956 Block将SS分为原发性和继发性两种； o1980s 发现抗SSA抗体和抗SSB抗体。 o1995 Moutsopouios 自身免疫性上皮炎 干燥综合征的临床表现 一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、 认知功能下降和易怒可引 起劳累，生活质量下降。 腺体表现：唾液腺、泪腺 腺外表现：皮肤粘膜 关节肌肉 心脏 肺 消化道、胰腺 肾 神经系统 血液系统 淋巴系统 其他 临床表现 神经系统 周围神经系统：受累多见，多 水平、多灶性。单纯的感觉神 经病(PSN)被认为是pSS特征 性的神经病并发症。 中枢神经系统：包括局部和弥 散性缺陷。表现为多发性硬化 、进行性痴呆、整合功能异常 及类似于横断性脊髓炎的脊髓 损伤。 自主神经：自律紊乱，包括括 间质性膀胱炎样症状和自主性 心血管异常。有交感神经和副 交感神经功能减退的征象。 感音神经性耳聋(SHL)：听力 丧失 贫血正常红细胞性、溶血 性贫血 白细胞减少淋巴细胞减少 、中性粒细胞减少、慢性粒 细胞缺乏症 血小板减少 ESR增快 高球蛋白血症 淋巴系统 淋巴组织增生， 可发展为为B细 胞非霍奇金淋巴 瘤(NHL)，发病 率不超过10， 主要见于pSS患 者。 pSS患者也可出 现非恶性的腺外 淋巴增生疾病， 如假性淋巴瘤。 血液系统 干燥综合征的诊断标准 干燥综合征诊断标准的发展史 中国 1993 欧盟（第二次） 1996 日本（第二次） 1997 USUE 2001 国际 2002 哥本哈根 1975 日本 1984 希腊 1986 美国加州 1986 欧盟（第一次） 1993 ACR标准 2012 干燥综合征国际分类（诊断）标准 10 Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002 Focal lymphocytic sialadenitis（ FLS） 11 干燥综合征国际分类（诊断）标准 还需要新标准吗？ 2002年出版了美欧（AECG）干燥综合征修订标准 以2002年SS为诊断标准现在已发表1300篇文献 这个标准被广泛应用临床和基础研究，也证明了该标准的 有效性和可行性 包括主观和客观指标 尤其是所有可行性实验被应用时，该标准具有高度灵敏性 和特异性 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87. Vitali C,et al.Ann Rheum Dis 2013:72:476-8. 干燥综合征分标准的缺陷 13 1、过于复杂，不利于临床实践 2、含主观症状，客观性较差 （如口干、眼干3个月以上） 3、部分客观指标重复性不好 （如Schirmer试验、唾液流量） ESSG 2002 美国风湿病学会（ACR）干燥综合征分类标准的形成 美国风湿病学会诊断标准： 专家同意的方法： SICCA组（干燥国际合作联合组） 标准需要： o明确 o易于应用 o特异性高 o确立良好的客观实验 o与疾病的系统性表现、眼部、口腔特征具有明显相关性。 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87 2012-ACR干燥综合征分类标准 15 1、血清抗SSA和/或抗SSB抗体（+），或者类风湿因子阳性同时伴 ANA1：320； 2、OSS染色评分方法（ocular staining score）3分； 3、唇腺病理活检示淋巴细胞灶1个/4mm2 (4mm2 组织内至少有 50个淋巴细胞聚集)。 以上三项满足2项或2项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒 感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4 相关疾病，即可诊断为干燥综合征。 角结膜染色 16 （刚果红染色角膜） 丽丝胺绿染色结膜 荧光素染色 角结膜染色-结膜染色 17 OSS评分标准中将每只眼分为鼻侧结膜、颞侧结膜、 角膜三部分 I：其中鼻侧和颞侧结膜按照睑裂区结膜着染点的数 量进行评分： 100330 G d G d Total Grade for Three Fields, Ranges from 0-12, per eye G d 类风湿因子 72 抗核抗体92 抗SSA80 抗SSB40% 抗线粒体20 抗甲状腺抗体50 抗唾腺管抗体30 抗着丝点抗体12 免疫学异常 下唇唾液腺活检 *21 灶性指数（FS）分级 反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度 0级：无淋巴细胞侵润 1级：小于1个灶 (0FS1) 正常：23（女）；9（男） 2级：大于1个灶 (1FS2) 3级：大于2个灶 (FS2) 22 SS患者的外分泌腺中的淋巴细胞浸润 对对 照照S SS S（大量淋巴细胞浸润）（大量淋巴细胞浸润） 厉小梅，等厉小梅，等. . 中华医学杂志，中华医学杂志，2007.2007. S SS S（生发中心形成）（生发中心形成） 鉴别诊断 o MSG活检通常用来确诊SS。导管外周的淋巴细胞浸润病 灶，才能确诊为SS。若活检发现非特异性的散在的淋巴 细胞浸润、纤维化或脂肪变性，则不能诊断SS o 病灶数超过1个，活检也并不总对SS具有特异性。尸检 和健康成人的标本中有15%20%的标本病灶数超过。 o 血清学检查结果与活检发现的病灶数量相关，尤其是 ANA和SSA抗体、SSB抗体 干燥综合征的活动指数？ 欧洲风湿病联盟（欧洲风湿病联盟（EULAREULAR）SSSS工作组工作组 干燥综合征的治疗 JAMA,July28,2010-Vol304,No.4JAMA,July28,2010-Vol304,No.4 干燥综合征治疗干燥综合征治疗-目前尚无法根治 干燥综合征治疗的现状 1.目前没有治疗干燥综合征的评价标准 2.各种局部的、系统的治疗疾病的药物都可以治疗SS 3. 主要证据依赖于非对照的临床研究和小样本的RCT （ 随机对照试验） 4.干燥综合征没有基于证据的治疗指南 目前治疗方案主要基于个人经验、专家观点、临床 研究报道 干燥综合征治疗 涎液和泪液的替代治疗以改善症状； 增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液 分泌； 系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保护患 者的外分泌腺体和脏器功能。 原发性干燥综合征的治疗 干燥治疗 局部方法 （4/D） 其它干燥表现 皮肤、鼻腔、阴道等 第 一 步 局 部 治 疗 机械、味觉刺激物 （4/D） 和/ 或 唾液替代品 （1+/B） 第 二 步 系 统 性 治 疗 毛果云香碱 西维美林 （1+/A） N-乙酰半胱氨酸 （ 1+/B ） 第三步 侵袭性 治疗 电刺激 （ 1+/A ） 不含防腐剂的人工泪液 （ 1+/B ） 或 局部VitA/乙二醇 (2+/B) 严重情 况下 局部0.05%CyA (1+/B ) 毛果云香碱 西维美林 （1+/A) 植入材料 (1+/B ) N-乙酰半胱氨酸 （ 4/D ） 毛果云香碱 （ 1+/B ） 干眼症的治疗（1） o激素滴眼不确定 o激素口服不清楚 o环孢素滴眼有效 o环孢素口服无效 o毛果芸香碱有效 o西维美林不确定 o羟氯喹不确定 o甲氨蝶呤不确定 o来氟米特无效 o沙利度胺无效 * 33 口干症的治疗（2） o激素口服不确定 o环孢素口服无效 o毛果芸香碱有效 o西维美林不确定 o羟基氯喹不确定 o甲氨蝶呤不确定 o硫唑嘌呤无效 o来氟米特无效 o沙利度胺无效 o干扰素- 不确定 o抗TNF 不确定 o美罗华不确定 * 34 腺外表现 肺 危及生命 关节痛关节炎支气管炎 间质性 肾小管 肾小球 CNS周围神经病变 共济失调 HCQNSAIDs HCQ 皮质类激素 MTX RTX 吸入性 治疗 皮质类 激素 AZA MPA/CyA RTX H-K交换 皮质类 激素 CTX MPA/AZA RTX IVIG RTX 血浆置换 甲强龙 CTX 血浆置换 RTX 一线治疗 二线治疗 三线治疗四线治疗 血管炎 干燥综合征的治疗 * 36 o干燥症状的治疗 o免疫学异常的治疗 o合并肺间质病变的治疗 o合并肾小管酸中毒的治疗 o合并神经系统病变的治疗 免疫学异常的治疗（3） o口服激素有效 o羟基氯喹有效 o甲胺蝶呤不确定 o来氟米特有效 o硫唑嘌呤无效 o霉酚酸酯不确定 o英夫利昔单抗无效 o依那西普无效 o利妥昔单抗有效 * 37 干燥综合征合并症的治疗（4） o肺间质病变的治疗： 激素有效 环磷酰胺有效 MMF、AZA不确定 o肾小管酸中毒的治疗 小剂量激素有效 环磷酰