多发性骨髓瘤_9课件

n放射疗法 大剂量放射线（40-50Gy）用于局部控 制及治疗骨孤立性浆细胞瘤包括骨骼及髓外部分 ，较低剂量（20-30Gy）用于减轻局部肿瘤浸润 的病理性骨折和脊椎压缩性骨折导致的局部骨痛 。大剂量皮质类固醇的及时应用可以很好的减轻 疼痛，特别是新诊断的病人，这是需要重点强调 的。但放射疗法需要谨慎应用，因为多部位辐照 可能损伤准备行大剂量化疗患者的干细胞的动员 。随后的TBC治疗作为一种对大剂量化疗的条件 性治疗方案，而大剂量放疗的引入可能导致无法 使用TBC。 缓解维持治疗 n烷化剂 与无支持治疗相比，以烷化剂支持 治疗没有延长生存期。持续烷化剂治疗还 会使大约2患者发展为脊髓发育不良或急 性白血病的危险。 n类固醇支持治疗 西南肿瘤组织（SWOG） 组织指导的一项随机试验评估低剂量强的 松（10mg）对比高剂量强的松（50mg） 隔日口服在VAD诱导缓解后作为支持治疗。 在大剂量强的松作用下中位无病进展期（ 14vs5月）和总生存期（37vs26月）均得到 提高。 n反应停 对反应停敏感并得到最大缓解的病 人已接受低剂量反应停（50-100mg）且联 合或不联合使用地米（40mg d1-4，每月一 疗程）作为支持治疗，这种介入治疗的剂 量频率及效果仍在调研之中。 nIFN- 在常规化疗后IFN-正在研究作为 一种支持治疗，一项大型24例的随机试验 显示对无病进展期和总生存期的有限的提 高分别为6个月和4个月，而其缺点在于不 扉的花费和毒性。大剂量化疗带来的缓解 率的提高可以作为支持治疗的一个可以立 足之处，但是作为支持治疗中的一种，对 IFN治疗的效果尚存争议。一项大型随机的 社会团体试验近来报道这种干扰素支持治 疗并没有益处（在常规治疗和自体移植后 ）。 难治性或复发型疾病 大约30或50新诊断MM患者对化疗不敏 感，另外，事实上所有初期缓解的病人都 会复发（除了那些少数死于其他疾病的病 人）。对未坚持缓解而复发的病人，大约 60会第二次缓解，但缓解时间短于首次 或者再度使用原方案化疗后仍有稳定的骨 髓瘤细胞负荷。 VAD耐药型 n联合化疗 大剂量烷化剂单独或联合应用在 大约1/3使用VAD后复发病人有效，静点马 法兰(70-100mg/m2)及联用大剂量环磷酰 胺和足叶乙甙是这种方法的两个例子（表 三）。 n反应停 对复发/难治型MM疗效确定，30 患者获得至少异常蛋白减少50的疗效， 且缓解期是持久的：一项大样本MM病例使 用反应停观察2年无病生存率为25。最 初，反应停的使用剂量是随日程逐步增加 ，从200mg开始，以后最高达800mg。近 来，更小剂量被用来提高耐受性及扩展其 用途。临床和实验中对协同方面的观察促 使反应停与其他药物联用，如：糖皮质激 素和化疗，高缓解率在这些联用中已有报 道（表三）。 新药 nIMiD Revimid（也叫CC5013）是一种小分子 的具有免疫调节作用的类似沙利度胺类似物，其 对骨髓瘤细胞的抗肿瘤效果的临床前期研究显示 其比反应停有更大的作用，其突出表现如嗜睡、 便秘及神经病变还没有报道，但其血细胞减少是 突出的。药物剂量的调节及GCSF被用来对抗这 种副作用。在一项II期试验中，Revimid（ 30mgQd连用3周再中断1周）达到最低缓解率而 对37复发/难治型MM病人表现出更好的疗效， 地米的额外使用在这项试验中治疗的91个病人其 总缓解率增加道58。 n蛋白酶体抑制剂 Bortezomib（万珂，PS341）是一种领 先的、有效的、具有选择性的和可逆的小分子蛋白酶体抑制 剂。蛋白酶体在对泛素调节蛋白质降解中发挥重要作用，而 泛素调节蛋白质反过来对控制体内及体外的肿瘤细胞生长及 存活起重要作用。最近一项Bortezomib的II期研究显示对难 治/复发型MM有显著疗效，这使得其用来指导治疗难治/复 发型MM，III期研究对该药得评估近来已经结束，研究中已 启动联合运用Bortezomib及其他药物如阿霉素，反应停。 n一项最近完成的大型多机构II期Bortezomib试验（静点 1.3mg/m2第1、4、8、11天，每21天一疗程）评价对大剂 量化疗、复发或难治病人，包括对移植失败者及对反应停不 敏感者有显著疗效，在单独接受万珂的35患者有持续缓解 （一些为CR）。药物相关副作用为本质上突出的GL，伴神 经病变、乏力、可逆性血细胞减少也有提及，而其毒性在支 持治疗和减少剂量的情况下一般是可以控制的。 n三氧化二砷（Trisenox） 已经在基于体外细胞 水平活动及动物肿瘤模型的小型II期研究中进行 评估。砷也有抗血管基因作用。Arsenic trioxide 在II期研究中以每天0.15mg/kg静点，在14例复发 难治型病人中有3例显示缓解，其副作用包括血细 胞减少而需要GCSF支持。根据临床前期数据显 示三氧化二砷、地米及Vit-C的合作使用，在对三 氧化二砷剂量改进后（第一周0.25mg/kg，接着 相同剂量两周一次），一项II期研究对该联合用 药方式的评价是有进步的。 nAllogeneic transplantation（Allo-BMT，异 基因骨髓移植） 对持续复发或不良预后的青年患 者（如13染色体的缺失），AlloBMT也许是一个 重要的选择。但是，AlloBMT的高治疗相关死亡 率（30-50）使得对MM初期使用同种异体移植 物受限。新的清髓移植过程降低了死亡率并且开 发的一项移植物抗肿瘤效应正在被研究。一项研 究中，34例病人包括复发或难治型在自体移植时 接受马法兰200mg/m2，然后（40-120天后）患 者在非清髓条件下接受同种异体移植， 100天的 治疗相关死亡率为6，而53的患者达完全缓解 ，在同种异体基因移植后的中位期为328天，总生 存率为81。 支持治疗 n对MM的各种支持治疗都是有好处的 表四：对对MM的支持治疗疗 症状 治疗 慢性贫血（特别是肾功受损） EPO 持续中性粒细胞减少伴感染 GCSF 反复感染伴IgG 400mg/dl 球蛋白 骨质疏松症 双磷酸盐 n慢性贫血 伴慢性的有症状表现的贫血病人 以及不适当的低EPO水平（通常伴肾功不全 ）可能从一项EPO试验受益，4000IU皮下 注射每周一次；Aranesp，200-300ug皮下 注射每23周一次也是可供选择的方法。 n感染 并发感染是继发于大剂量化疗后可能 引起GCSF减少而致的粒细胞持续减少引 起的，反复细菌感染与正常IgG显著减少有 关（有时也由于IgM或IgA的减少），这可 能有球蛋白每月的减少。 一项研究结果认为甲氧苄氨嘧啶磺胺类 药物（TMPSMX）在诱导治疗期间预防使 用可能减少细菌感染，这项研究也提及对 比患者中服用TMPSMX的高发的恶心及皮 疹。关于在骨髓瘤患者中预防性使用抗生 素的意义的远期研究是必须的。 n骨痛或突发性骨折 治疗以双磷酸盐，例如pamidronate disodium（Aredia， 阿可达），alendronate sodium（Fosamax，埃本）或zoledronic acid（ Zometa）可以阻止或延缓MMIII期且至少单骨溶骨损害的骨痛或反复或突发 的病理性骨折。阿可达较长时间（周期治疗21个月）应用于MMIII期者并伴 有至少单骨损伤患者已显示可以减少骨意外事件及降低骨放疗需要。此外， 无溶骨损伤者也显示骨质密度水平的下降，而且尽管采取化疗，这种骨质密 度下降情况仍存在。这些病人也可以从使用阿可达的治疗中受益。几项临床 及临床前期研究认为阿可达可能有抗MM效果。 Zometa，一种更有力的双磷酸盐，具有对比性的功效，而且在对骨质损伤的 治疗中比阿可达是安全的，服药法为4mg，输注时间相比阿可达的2小时减少 到15分钟，其近来被FDA采纳来延缓对MM的骨相关并发症。 经皮脊椎给药对于减轻骨痛不仅快速而且是持久的，它还可以增强脊椎骨质 ，该过程包括在椎骨中注射聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸盐，主要成分是 骨黏合剂，这是在患者全麻或局麻下进行的，一过性的疼痛加重和感冒症状 可能发生，而且对非甾体类消炎药敏感。 经皮脊椎给药的绝对禁忌症包括血凝异常和缺乏紧急减压手术的有效性。减 压手术很重要，因为该过程最重要的并发症是硬脑膜外或有空渗漏而导致脊 髓及根部受压。一个相对禁忌症是脊椎骨折程度 30原始脊椎高度的脊椎 压缩性骨折，但是，经验丰富的介入放射线学者使得该过程在过去几年变得 容易。 冒烟型骨髓瘤 冒烟型骨髓瘤是一种没有症状的恶性浆细 胞疾病，它可以因平时体检时意外发现的 血清蛋白浓度增高而诊断。 n实验室检查特征 特征表现为低水平肿瘤细 胞总数，没有肾功能损害、高钙血症及溶 骨损害（表一），在小于30的病人才有 骨髓浆细胞发现，如果患者有贫血也是轻 度的（HGB10.5g/dl）。 n治疗 在没有明确的疾病进展或有某一并发 症出现的危险时可以不予化疗，而双磷酸 盐的作用也在研究当中。 n预后因素 新近研究已经可以帮助我们对有 早期疾病进展高危险因素的患者定义预后 标准（如细胞生长变异，特别是13号染色 体；标记性浆细胞0.4；2M 4mg/l；疾 病的播散能力；在MRI评估中的多发局部骨 损害）。这些标准并同时伴有溶骨损害、 血M蛋白5g/dl、本周氏蛋白500mg/24h ，可以确定患者处于疾病进展的高危期， 这时对他们的早期化疗的开始可能有益。 其他恶性浆细胞疾病 其他恶性浆细胞疾病包括：意义未明的单 克隆球蛋白病（MGUS）、孤立的骨浆细 胞瘤（SPB）、Waldenstrom巨球蛋白血症 、孤立的髓外浆细胞瘤、 POEM综合征、重 链型疾病和淀粉样变 。 意义未明的单克隆球蛋白病 在大于40岁的普通个体MGUS的发病率为1 ，而且其发病频率随年龄的增长而提高 。 n实验室特征 一般实验室检查特征见表一。 n治疗 大约25患者在20年内可发展为MM 、巨球蛋白血症或非霍金氏淋巴瘤。在疾 病进展的20年间，最初的血清单克隆蛋白 浓度是一项重要的预测指标。该病长时期 的稳定性支持每年监测的血清蛋白电泳及 血细胞计数的意义，并且认为可以在有严 重不良症状依据出现时就可以化疗。 孤立性骨浆细胞瘤 大约3骨髓瘤患者患SPB。 n实验室特征 所有患者可没有骨髓瘤蛋白或者在血 /尿中检测到极低水平的骨髓瘤蛋白（表一）， MRI可以显示骨质测量没有发现的骨质异常而先 于报道病人患MM。在放疗后超过一年持续存在单 克隆蛋白预示向MM的早期进展。 n治疗 SPB的治疗包括放射治疗（强度至45Gy）， 随着时间迁延大多数病人MM症状表现明显，而只 有20的患者可以超过10年不发病，疾病进展的 中位期是2年。 孤立的髓外浆细胞瘤 n与SPB相比，孤立的髓外浆细胞瘤通常可以 明确定位，通过局部放射治疗（45-50Gy） 和（或）瘤体切除术大多数患者可以治愈 。 Waldenstrom巨球蛋白血症 这种罕见的疾病是以骨髓中淋巴细胞及浆 细胞恶性增生以及大量产生IgM致组织浸润 为特征。对它的突变形式分析表明其最终 的转变发生在前胚胎时期中心的IgM记忆B 细胞。相对应的细胞形态学的变化，其在 免疫显形也多种多样。成熟浆细胞表达 CD38抗原，但是淋巴细胞则积极表达典型 的CD19、CD20、CD22及fmc7。 nWaldenstrom巨球蛋白血症通常影响50-70岁患者 ，可由肿瘤浸润（骨髓、淋巴结、脾）、循环 IgM（高血液粘稠度、冷球蛋白血症、冷凝集素 溶贫）及组织IgM沉积（神经病变、肾小球疾病 及淀粉样变）而引起症状。 n高粘滞血症 伴高粘滞血症患者可有视觉障碍、眩 晕、心肺疾病、意识减低及出血倾向。神经病变 是由于IgM抗体与髓磷脂相关糖蛋白（MAG）反 应引起。治疗高粘滞血症包括化疗后的血浆置换 以控制恶性增生。病情较差的患者及年老不能耐 受化疗的患者可以定期血浆置换以维持。 n治疗 烷化剂联合运用类固醇或核苷类药物是治疗 的主要方法。烷化剂单独使用或与类固醇联合运 用对半数病人的异常蛋白减少达50%,中位生存期 在5年左右。核苷类药物氟阿腺苷（FAMP，又名 氟达拉宾）和2-CdA（2氯脱氧腺苷）可比其 他药物产生更快的缓解，在小样本患者中缓解率 超过75。美国一项大型、多机构对氟氢可的松 评估的初步结果报道仅33患者部分缓解。 n核苷类药物治疗可能在治疗后期导致显著的骨髓 抑制而长期的免疫抑制会增加感染的机会，其紧 随烷化剂治疗后对复发或难治型患者是有效的救 治方案。如果一种核苷类药物对患者病情难以控 制，则另外一种核苷类药物也很少有效。对药物 耐受的复发型患者很少受益（缓解率18）并且 应当考虑给予强有力的介入治疗，包括大剂量的 化疗。 n其他治疗方法 Rituximab（Rituxan），一种抗CD20单克 隆抗体，对Waldenstrom巨球蛋白血症是有效的，因为 CD20抗原通常存在于巨球蛋白血症的淋巴细胞成分上。 初步结果显示大约30曾经治疗过的患者（对治疗表现难 治或复发的）可能从Rituximab中受益。 n反映停在MM中的显著疗效使得其用途扩展到用于治疗 Waldenstrom巨球蛋白血症。在20例接受反应停的患者中 ，25达到对异常蛋白减少50的缓解，而大剂量反应停 对年老患者不能很好地耐受。 n大剂量化疗配合自体骨髓或血干细胞治疗在一项小型试验 中的几乎所有患者均达到异常蛋白减少50的效果。 淀粉样变 淀粉样变对MM患者发生率为10，这种渗 透性的病变过程是由于淀粉样物质沉积于 器官上所致，包括轻链免疫球蛋白分子的 不同部位NH2终末氨基酸的残基，这种异常 蛋白由浆细胞克隆产生。 n临床特征 包括肾病综合征、原发性心肌病 、肝肿大、神经病变、巨舌、腕管综合征 和眶周青紫。 n实验室特征 血/尿的免疫定象研究显示在 大约80患者有单克隆免疫球蛋白，型轻 链多于型，并且可以通过抽吸皮下脂肪以 刚果红染色后呈现特有的苹果绿色偏振双 折射光来诊断。 n对AL型淀粉样变性的治疗 伴淀粉样变的患者生 存期不定，患充血性心功能不全病人的中位生存 期只有4个月。相比未治疗患者13个月的中位生存 期，在运用马法兰和强的松（口服）后的中位生 存期延长到了17个月。血液的完全缓解很罕见， 同样，脏器损伤的逆转也不常见。在一项接受大 剂量马法兰并以干细胞支持的大样本病人中，随 访至少1年观察到有47的病人有血液系统方面的 完全缓解。但是，在大剂量化疗时的移植相关死 亡率很高（14-37）。血液方面的完全缓解与临 床缓解率（脏器功能的提高）及生存率的提高有 关。完全的血液缓解在没有心脏疾患的情况下预 示着良好的疗效（1年生存率，91）。 n同时有骨髓瘤和淀粉样变症状的患者应该积极治 疗骨髓瘤，根据骨髓瘤和淀粉样变症状的消退可 以有缓解。 POEMS综合征 n临床特征及病程 POEMS综合征是一种罕见的恶 性浆细胞疾病，临床表现以周围病变，通常为感 觉运动神经病变、单克隆免疫球蛋白病（IgA 链更常见）、硬化性骨损害，这些病变几乎在所 有患者中都有提及，同时伴有脏器肥大、内分泌 障碍和皮肤病变。其他临床特征包括高色素沉着 、多毛症、厚皮病、视神经乳头水肿、淋巴结病 、肢端水肿、肝肿大、脾肿大和甲状腺功能减退 。糖尿病并不是这一综合征的一部分。与有症状 的骨髓瘤患者相比，POEMS患者年龄较小（中位 年龄为51岁），且存活期更长（中位期8年），其 病程通常以进展性的神经病变为特征。 n治疗 血浆置换并没有帮助，而且病人通常 以与骨髓瘤相似的治疗方法治疗，表现为 孤立骨硬化性损伤的患者可以在局部对浆 细胞瘤予手术或放射治疗后对周围神经病 变症状进行实质性的治疗。 重链疾病 重链疾病是以产生免疫球蛋白重链分子（IgA、IgA、IgM ）且缺乏轻链分子为特征的恶性浆细胞病。 n重链病 主要源于肠系膜及小肠的淋巴细胞和浆细胞浸润 ，患者具有吸收不良症状，如腹泻、体重减轻、腹痛、水 肿和杵状指，这种重链分子可通过血、尿及空肠液进行鉴 定。 n重链病 重链病患者可以表现为发热、虚弱、淋巴结病 、肝脾大及Waldeyer红斑环。嗜酸细胞增多症、白细胞减 少症和血小板减少症很常见，治疗方案与用于非霍金氏淋 巴瘤的方法相似且可能有效。 n重链病 主要见于慢性淋巴细胞白血病患者，骨髓中有空 泡的浆细胞很常见，而且许多病人在尿中发现轻链，其 治疗与CLL的方法类似。 n参考文献 nAttal M, Harousseau JL, Facon T, et al: Single versus double autologous stem-cell ntransplantation for multiple myeloma. 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