心血管药理内皮新靶点课件

药物作用的新靶点 内皮细胞内皮细胞: : 一个新的靶点一个新的靶点 多种心、脑血管疾病的危险因子导致共同的结多种心、脑血管疾病的危险因子导致共同的结 果，就是内皮细胞功能紊乱。果，就是内皮细胞功能紊乱。 主要内容：主要内容： 1. 1. 血管内皮细胞功能紊乱和心脑血管疾病之间血管内皮细胞功能紊乱和心脑血管疾病之间 关系。关系。 2. 2. 血管内皮细胞成为药物作用的可能靶点。血管内皮细胞成为药物作用的可能靶点。 内皮细胞的主要功能及损伤内皮细胞的主要功能及损伤 动脉粥样硬化：心脑血管疾病发生的病理学基础。动脉粥样硬化：心脑血管疾病发生的病理学基础。 动脉粥样硬化的实质：炎症。动脉粥样硬化的实质：炎症。 保护血管内皮功能：治疗心血管病的新靶点。保护血管内皮功能：治疗心血管病的新靶点。 保护与保护与改善内皮功能改善内皮功能的措施。的措施。 Anti-RASAnti-RAS在治疗心血管疾病高危患者的地位在治疗心血管疾病高危患者的地位 内内 容容 对广泛高危患者（左室功能良好）在现行治疗 基础上使用ACEI能否降低心血管发病率和死亡 率？ 资料：HOPE 研究目的 HOPE Study Investigators N Engl J Med 2000;342:145-153. 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 01500 下降22% P 1 1 危险因素危险因素 ( (吸烟，心血管疾病史，高血压，高胆固醇血症吸烟，心血管疾病史，高血压，高胆固醇血症 ，微量白蛋白尿，微量白蛋白尿) )。尽管他们适于服用。尽管他们适于服用ACEIACEI治治 疗，仅有疗，仅有311 (29%) 311 (29%) 例患者正在接受例患者正在接受ACEIACEI治疗治疗 。 大多数高危糖尿病患者没有得到理想治疗大多数高危糖尿病患者没有得到理想治疗 基于基于 MICRO-HOPE MICRO-HOPE 研究结果，研究者计算了研究结果，研究者计算了 对对 764 764 例例(71%)(71%)未应用未应用ACEIACEI患者加用雷米普患者加用雷米普 利治疗，这将在以后的利治疗，这将在以后的4.54.5年内防止年内防止26 26 例心源例心源 性死亡和性死亡和 63 63 例主要非致死性心血管事件发生例主要非致死性心血管事件发生 。 基于医学证据的冠心病优化治疗基于医学证据的冠心病优化治疗 可挽救更多生命可挽救更多生命 即使在美国，尽管冠心病即使在美国，尽管冠心病(CHD)(CHD)是导致死亡的首是导致死亡的首 要因素，却仍有很多患者没有接受到经一系列要因素，却仍有很多患者没有接受到经一系列 大规模试验证实的、确能够降低死亡率的药物大规模试验证实的、确能够降低死亡率的药物 治疗。治疗。 基于医学证据的冠心病优化治疗基于医学证据的冠心病优化治疗 可挽救更多生命可挽救更多生命 BahitBahit及其同事估算了增加抗血小板药物、及其同事估算了增加抗血小板药物、 - - 阻滞剂、阻滞剂、ACEIACEI和他汀类药物治疗后，可额外拯和他汀类药物治疗后，可额外拯 救的冠心病患者人数。达到理想应用后，救的冠心病患者人数。达到理想应用后，ACEIACEI 额外拯救生命数为额外拯救生命数为3060030600人，他汀类人，他汀类2760027600人，人， 抗血小板药物抗血小板药物1350013500人，人，阻滞剂阻滞剂1260012600人。人。 我们离冠心病的优化治疗尚距离遥远我们离冠心病的优化治疗尚距离遥远 药物药物 实际实际 应用应用 理想理想 应用应用 RRRRRR 额外挽救生命额外挽救生命 / /年年 ACEIACEI50%50%80%80%17%17%+ 30 600+ 30 600 他汀类他汀类50%50%70%70%23%23%+ 27 600+ 27 600 抗血小板药抗血小板药75%75%90%90%15%15%+ 13 500+ 13 500 - -阻滞剂阻滞剂75%75%85%85%21%21%+ 12 600+ 12 600 RRR-相对危险度降低 ACEIACEI用于冠心病患者的推荐用法用于冠心病患者的推荐用法 根据循证医学试验，根据循证医学试验，ACEIACEI治疗冠心病的起始治疗冠心病的起始 剂量同降压的起始剂量，最大剂量可以达到剂量同降压的起始剂量，最大剂量可以达到 起始剂量的起始剂量的4 4倍。倍。 靶点二：靶点二： NONO iNOs and eNOs NO donors iNOs and eNOs expression 靶点三：靶点三：endothelinendothelin Endothelin receptors 内皮素内皮素(endothelin,ET)(endothelin,ET)具有很强的血管收缩活性，由具有很强的血管收缩活性，由 2121个氨基酸组成，有个氨基酸组成，有ET-1ET-1、ET-2ET-2、ET-3ET-3三种，其中三种，其中ET-ET- 1 1分布最广。分布最广。ETET受体可分受体可分ETA(ET-1ETA(ET-1的特异性受体的特异性受体) )和和 ETB (ETB (非特异性受体非特异性受体) )两种。两种。ETAETA受体主要分布于心血管受体主要分布于心血管 系统，而系统，而ETBETB受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经 系统等。起初人们认为系统等。起初人们认为ETAETA受体介导血管收缩反应，受体介导血管收缩反应， ETBETB受体介导血管舒张反应。受体介导血管舒张反应。 靶点三：靶点三：endothelinendothelin 但最近有研究表明但最近有研究表明ETBETB受体也参与血管收缩反应。受体也参与血管收缩反应。 心肌局部及循环心肌局部及循环ETET被激活，强烈收缩血管，并刺激心被激活，强烈收缩血管，并刺激心 肌发生肥厚性改变。肌发生肥厚性改变。ETET 1 1 介导心肌重构。介导心肌重构。 靶点三：靶点三：endothelinendothelin 选择性选择性ETAETA受体阻断剂有受体阻断剂有BQl123BQl123、PDl47953PDl47953等；非选等；非选 择性择性ETET受体阻断剂有受体阻断剂有PDl45065PDl45065、PD142893PD142893、Ro46-Ro46- 20052005、Bosentan(Ro47-0203)Bosentan(Ro47-0203)等。等。Ro46-2005Ro46-2005和和 bosentanbosentan属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强 。ETET受体拮抗剂不仅可拮抗外源性受体拮抗剂不仅可拮抗外源性ETET的升压作用，而的升压作用，而 且可降低正常肾素或低肾素型高血压大鼠的血压，对高且可降低正常肾素或低肾素型高血压大鼠的血压，对高 肾素型高血压大鼠无降压作用。肾素型高血压大鼠无降压作用。 靶点四：靶点四：PGIPGI 2 2 西氯他宁西氯他宁(cicletanine)(cicletanine)属呋喃吡啶类，能增加前属呋喃吡啶类，能增加前 列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质 相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。直接相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。直接 舒张血管的作用可能是由舒张血管的作用可能是由NONO介导的。它对血管介导的。它对血管 壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作 用。它还有用。它还有H H 1 1 受体阻断作用、轻度的利尿作用、受体阻断作用、轻度的利尿作用、 抑制血管平滑肌细胞增殖的作用、防止心肌细胞抑制血管平滑肌细胞增殖的作用、防止心肌细胞 内离子浓度的变化和心律失常的发生。内离子浓度的变化和心律失常的发生。 靶点五：靶点五：bradykininbradykinin 缓激肽缓激肽(bradykinin, BK) (bradykinin, BK) 在激肽释放酶的作用在激肽释放酶的作用 下，激肽原下，激肽原(kininogen)(kininogen)生成，生成，t t1/2 1/215s, 15s, 被激肽酶被激肽酶 (kinase(kinase, ACE), ACE)解。缓激肽通过解。缓激肽通过B B 1 1 和和B B 2 2 受体受体 发挥作用发挥作用, ,以以B B 2 2 受体为主，扩血管、加快心率，受体为主，扩血管、加快心率， 激活激活NONO合酶，合酶， NONO释放。释放。 靶点六：中性内肽酶靶点六：中性内肽酶 NEPNEP是一种与膜结合的内皮金属肽酶，分布于是一种与膜结合的内皮金属肽酶，分布于 细胞与组织中，催化血管舒张肽（细胞与组织中，催化血管舒张肽（ANPANP、BNPBNP 、CNPCNP、缓激肽）降解。、缓激肽）降解。 内肽酶（内肽酶（NEPNEP）抑制剂）抑制剂 Angiotensinogen Ang I Ang(1-7) NEP 无活性代谢 物 ANP BNP CNP 血管扩张 利钠利尿 Ald 无活性代 谢物 Bradykinin NO 前列环素 Renin +- + + AgII ACE 靶点七：靶点七：VCAM-1 & ICAM-1VCAM-1 & ICAM-1