小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展课件

李运曼 中国药科大学生理心血管药理教研室 l概述 l老年痴呆的发病机制 l治疗老年痴呆的药物研究进展 l概述 l老年痴呆分型: 阿尔茨海默痴呆（Alzheimers dementia，AD） 血管性痴呆(Vascular dementia ,VD) 混合型痴呆 l发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。 美国85岁以上的发病率高达47.2%。 北京老年性痴呆患病率55岁以上者为4.6%，65 岁以上者为7.3%。 lADVD l地区：农村城市 l性别：AD女性多于男性 VD男性多于女性 l年龄：AD的发病年龄为76岁，VD 66岁。 l本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然 后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担 。 一、 老年痴呆的发病机制 1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimers dementia，AD） 临床表现：年龄依赖性整体认知能力的下降, 渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍 为特征. 病理改变： 老年斑（senile plaques，SP）; 神经纤维缠结（neurofibrillary tangles ，NFT）; 神经元丢失. 发病因素 l淀粉样肽（amyloid protein，A）沉 积构成的淀粉样斑块（amyloid plaques，AP ）即老年斑(SP) l微管相关蛋白（tau 蛋白）异常磷酸化； l血管因素 l细胞凋亡 上述因素在AD的发生发展过程起着重要的作用 。 1.1 A与AD lSP的主要成分是： A l化学组成：由39-43个氨基酸组成，分子量为4.0- 4.2kD。 l前体：淀粉样前体蛋白（-amyloid precursor protein，APP） 正常情况下，大多数APP由-分泌酶裂解成可 溶性的APP肽，后者被-分泌酶裂解为P3多肽.极少 部分APP在溶酶体内经-分泌酶(-site APP cleaving enzyme，BACE )和-分泌酶作用裂解为 A； 但在某些病理情况下，APP主要经-分泌酶和 -分泌酶裂解途径，产生过量的A，导致AD的发 生和发展。 l早老素1（presenilin-1，PS1）和 早老素2（presenilin-2，PS2）基 因突变，也可促进A的生成，其中 以PS1突变为主， PS1可能会影响 -分泌酶的作用，甚至PS1本身就可 能为-分泌酶。 A的神经毒性 : l体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神经细胞）的 培养基中加入A25-35可导致细胞凋亡； l体内实验证实：对大鼠基底核注射凝聚肽A25-35 或A1-40可导致其记忆功能明显受损。给大鼠海马 内注射A，可引起局部神经元损伤及行为学障碍。 l神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、 活性氧的产生 线粒体功能紊乱 这些因素进而使胆碱能神经元和单胺类神经元遭 受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。 l细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是 急性和慢性神经退行性疾病导致细胞死亡的“最后共同 通路”（final common pathway）。 l神经细胞的死亡有两种形式： 细胞凋亡：是“死亡基因”表达增加所致 细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致 l死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因： 钙稳态失调和自由基形成过多所致。 l破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素： 兴奋性毒性、能量供应不足和A的作用。兴奋性谷氨 酸增多和能量供应不足导致活性氧成分(reactive oxygen species, ROS )如超氧阴离子、过氧化氢和NO 的大量产生。A诱导的ROS产生发生在细胞内钙升高之 前，细胞内钙超载和ROS产生会造成蛋白质、脂质和DNA 的损伤，最后引起细胞死亡。 1.2 tau蛋白与AD l微管：是重要的细胞骨架成分。 功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有 关。 微管的组成：由微管蛋白（tubulin）和微管相关蛋 白（tau蛋白含量最高）组成。 ltau蛋白的化学组成：是一种磷酸蛋白。 ltau蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内 溴区等部位。 ltau蛋白的功能：正常情况下，tau蛋白组成神经元 的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管 装配作用。正常脑内tau蛋白磷酸化位点很少，保持 着磷酸化/去磷酸化的的动态平衡。 tau蛋白在AD发病中的作用： 在AD病人脑中tau蛋白磷酸化/去磷酸化发生 失衡，过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，聚 集成双螺旋丝（PHFs）形式，丧失了促进微管 组装的生物活性，故导致细胞骨架结构异常和 神经细胞死亡。 研究表明，海马和内溴区回路的轴浆内的PHF- tau蛋白的病理变化决定痴呆的临床表现，是AD 发生认知功能障碍的病理生理基础。 tau蛋白异常磷酸化的原因：可能与促细胞激活 的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶 等有关。 1.3 Ach (acetylcholine)与AD lAch在AD发病中的作用： l 胆碱能神经元功能降低是AD发病的主 要机制。乙酰胆碱是与记忆有关的物质， 中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时 需要酶参与，胆碱乙酰转化酶是合成乙酰 胆碱必需的酶。 l在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低 ，乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响 正常的记忆和认知功能. l但有人发现老年性痴呆时分解乙酰胆碱的 l酶活性也降低. l AD患者脑内基底核和前脑的胆碱能 神经元最易受损，随着疾病的进展，90% 胆碱能神经元都会被破坏，使脑内Ach水 平降低，其降低程度与患者认知能力降 低呈正相关。提高脑内Ach水平，患者的 记忆力、认知能力就能得到改善。 l 其他递质异常：多巴胺（DA）、5-羟 色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）减 少和兴奋性氨基酸异常增多，这些递质 都与认知功能密切相关。 1.4 氧化应激与AD l氧化应激：是机体产生自由基和氧化防御系统 失衡所致。 l氧化应激是与衰老相关的各种退化性疾病的病 理生理基础。 l需氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会对脑 组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。氧 自由基还能损伤细胞染色体，使21号染色体（ APP基因定位在21号染色体上）突变而发生AD 。 1.5 细胞凋亡与AD lAD病理特征之一是脑内神经元数目明显减少，尤其 是基底前脑和海马区受累最严重，神经元减少平均 达47%。 l神经元减少的重要原因:细胞凋亡。 lA的神经毒性主要表现:细胞凋亡。 lAD存在多种凋亡病理因素: 神经营养因子信息传导障碍 氧化损伤 钙稳态失调 兴奋性毒性 能量代谢低下 凋亡基因表达 研究者报道，AD患者脑组织内存在大量 的神经元和胶质细胞凋亡，与正常老年 组相比有显著增加，在这些死亡细胞中 可以见到DNA断裂损伤，凋亡小体及染色 质聚集等。此外，AD脑组织中促凋亡基 因Bax明显升高，以上提示AD脑组织中存 在凋亡过程。 1.6 血管因素与AD l慢性脑缺血:可能在AD的发生、发展中起着重 要的作用。 lAD患者尸检发现，60%-90%患有多种脑血管病 变。 l对有认知功能减退的受试者进行随访观察，发 现在这些人群中发生过短暂性脑缺血的患者占 26.8%，明显高于对照组。 这些均提示血管因素可能参与了AD的发病过 程，由于脑部长期供血不足、不能提供足够的 氧和葡萄糖进行能量代谢，进而导致与认知功 能相关神经元变性死亡。 1.7 炎症与AD 大量尸检资料证实，AD患者脑内存在炎症 病理改变，异常沉积的A可能是脑内炎症 反应的激发因子，后者可诱导海马胶质细胞 活化增生和致炎物质的产生。 异常沉积的A也可以持续性激活炎症修 复机制，使急性炎性反应转变为慢性炎症损 伤，使患者脑神经元功能失调。 A沉积还可以成为免疫原，激活脑的非 特异性免疫反应，形成神经毒性，引起胆碱 能神经细胞退变、死亡，从而出现痴呆的临 床症状。 2.血管性痴呆（VD） 致病因素： l脑缺血缺氧低灌注 l脑梗死 l脑皮质下白质病变 l出血性病变 2.1 缺血缺氧低灌注与VD l高血压和小动脉硬化所致的小血管病变 可引起脑内与认知功能有关的重要结构 （如皮层、海马等）长期处于缺血性低 灌注状态，使这些部位的大量神经元死 亡、丢失，逐渐出现认知功能障碍。 l临床上常见于脑动脉硬化等。 2.2脑梗死与VD l脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关 。 l脑梗死容积在60-80ml者，其痴呆的发生率较 50ml者明显增加，当脑梗死容积100ml时 ，绝大多数的脑梗死患者将发展为痴呆。 l角回、丘脑、海马等重要部位的梗死容积仅 数毫升就可能发生痴呆。 2.3 皮质下白质病变与VD l白质内的小动脉壁发生玻璃样变、纤维 增生和变厚等改变，可引起皮质下白质 供血不足，导致其髓鞘脱失。 l这种损伤可导致皮层与皮层下区域的联 系通路中断，出现不同程度的认知功能 障碍。 2.4 出血病变与VD l出血性脑血管病可因直接破坏及间接压 迫脑实质而引起脑组织缺血坏死，导致 痴呆。 l主要包括：慢性硬膜下血肿 脑实质内出血 蛛网膜下腔出血等 二、治疗老年痴呆的药物研究进展 l改善胆碱能神经功能的药物 l抗-样淀粉蛋白药物 l抗氧化剂 l谷氨酸盐受体拮抗剂 l银杏叶提取物 l雌激素 l神经再生促进药 l血管活性药物 1.改善胆碱能神经功能的药物 lAD 病因中的“胆碱能损伤假说”为 AD 的治疗提供了 理论基础。 l目前，AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。 l改善胆碱能神经功能的药物主要分为四类： l乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）前体 l乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)抑制剂（AchEI ） lM1受体激动剂 l乙酰胆碱释放调节剂 1.1乙酰胆碱（Ach）前体 l卵磷脂和胆碱： l有氯化胆碱（Choline chloride）、重酒石酸胆碱（Choline bitartrate）、磷脂酸胆碱（Phosphatidyl choline）等。效 果不好。 l盐酸乙酰 L-肉毒碱（Levacecarnine hydrochloride,ALCAR） :效果较好。 l它具有神经保护作用和线粒体保护作用; l能主动透过血脑屏障，转化为 Ach; l还有膜稳定作用; l能提高神经生长因子水平。 1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI） lAchEI是治疗AD的主要药物 l近年来上市的第二代AchEI如多奈哌齐（donepezil） 、利伐司的明（rivastigmine）和加兰他敏（ glalantamine）已取代了肝毒性较大的他克林 l共同特点：对脑组织AchE选择性好； 几乎无肝毒性； 基本上不和P450介导的药物发生相互作用； 耐受性好，口服吸收不受食物干扰。 l加兰他敏：抑制AchE, 能刺激N受体，产生Ach样 作用 l利伐司的明:AD患者常伴有高血压、型糖尿病等 ，该药可与治疗这些疾病的药物一起服用而不发 生相互作用。 l多奈哌齐:可以减轻A的神经毒性。 l近年来又对这些药物进行了结构改造，合成了更 新的治疗AD的药物，如TAK-147、T-82已在日本进 入临床研究。T-82效果更好一些，是一个有前途 的药物。 l多奈哌齐:商品名为安理申（Aricept）， l特点：与他克林相比，该药效果更强，选择性更 高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平 升高较快,是一种可逆性选择性胆碱酯酶抑制剂。 III 期临床试验结果显示该品的耐受性良好，对 大多数轻、中度 AD 患者是首选药物。 l利伐司的明，又称重酒石酸卡巴拉汀（ Rivastigmine hydrogen tartrate），商 品名为艾斯能 （Exelon）。 l特点：最显著的效果表现在认知功能上， 如记忆力、注意力、方位感等的改善，且 具有安全、耐受性好等优点。 加兰他敏（Galantamine） l加兰他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物碱， 是从雪花莲等植物中提取出来的。 l该药是第二代可逆性竞争性 AchEI，临床有效率为 50%-60%。初步研究显示疗效与他克林相似，且该 药在应用时尚无肝毒性的报道。 石杉碱甲（Huperzine A） l从中草药千层塔（Huperzia serrata）中分离得 到的石杉碱类生物碱， l是一种高效的具有可逆性的竞争性 AchEI。其抑 制活性和选择性均高于他克林和毒扁豆碱。 l目前该药已成为国内较为成功和较有前途的治疗 AD的药物。 l上海药物研究所的朱大元教授利用我国丰富的中 药资源优势，对石杉碱甲进行化学结构修饰得到 IT-1，它要比他克林强 60 倍，比多奈哌齐强8倍 。 1.3 M1受体激动剂 AchEI 的疗效取决于胆碱能神经元的完整 程度，随着 AD 病情的发展，能释放 Ach 的 神经元越来越少，AchEI 的疗效也可能逐渐 降低。但是 AD 患者脑内胆碱能神经末梢的 突触后 M1受体受损相对减少，因此，可以用 M1受体激动剂来促进胆碱能神经传导。 M1受体激动剂的作用 促进胆碱能神经传导 阻止A的形成 降低 tau 蛋白的异常磷酸化 调节神经营养因子的功能， 抑制细胞凋亡 M1受体激动剂的作用 l促进胆碱能神经传导 l阻止A的形成 l降低 tau 蛋白的异常磷酸化 l调节神经营养因子的功能， l抑制细胞凋亡 Xanomeline（占诺美林，透皮制剂） 是甲基哌啶类化合物的衍生物。 口服易透过血脑屏障，作用时间适中； 对M2M5受体作用很弱； 与海马、纹状体等部位的M1受体有很高亲和力，对 脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取 系统的影响很少。 是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。 lSabcomedine hydrochloricde l是毒蕈碱受体激动剂。 l对M1受体的选择性比对M2受体的选择性 高100倍以上。 l能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提 高认知能力。 l具有安全、耐受性好等优点，患者服用 本药4周后即奏效。 l常见不良反应为出汗 烟碱型受体激动剂 lAD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区 的烟碱（N）受体数量降低。 l动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预 防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂（ 胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论 基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严 重的外周副作用，极易引起消化和心血 管系统的不良反应。目前ABT-418和GTS- 21正在实验研究过程中。 1.4 乙酰胆碱释放调节剂 M2受体拮抗剂： M2受体是 Ach 的自身调节受体，对 Ach 的释放 起负反馈调节作用，因此，单用 AchEI 会造成 Ach 基础释放的减少，而 M2 受体拮抗剂通过抑制 这种负反馈作用而使 Ach 的释放增加。如：BIBN- 99 和 3-氯-帝贝灵（3-Chlorimperialine） 都是亲脂性的M2受体拮抗剂。 2.抗-样淀粉蛋白药物 l分泌酶抑制剂 l抑制淀粉样纤维聚集药物 l非甾体抗炎药 l他汀类药物 -样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点 2.1分泌酶抑制剂 lA对AD的发病起着至关重要的作用，因此，减少A 的产生，加快其清除，阻止其聚集，对抗其毒性或抑 制其引起的免疫反应，都可以成为治疗AD的有效药物 。 l用药理学方法干预A的生成将有助于抑制SP的形成， 阻断或逆转AD的病理过程。由于阻断、分泌酶的 活性可抑制A的生成，故研究者正致力于寻找其特异 性抑制剂，希望通过减少A生成而达到防治AD的目的 。 2.1.1分泌酶 (-site APP cleaving enzyme，BACE)抑制剂 lBACE抑制剂分类： 拟肽类BACE抑制剂（peptidomimetic BACE inhibitors） 非拟肽类BACE抑制剂(nonpeptidomimetic BACE inhibitors) 。 l拟肽类BACE抑制剂：根据-分泌酶结合位点的立体结 构，筛选出两个对-分泌酶有较好抑制作用的化合物 ，分别命名为OM-991与OM-992，还研究了OM-992 与 -分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与-分泌酶结 构模型，证明OM-992通过氢键与该酶发生相互作用， 有较强的BACE抑制作用。 非拟肽类BACE抑制剂： 非拟肽类BACE抑制剂研究工作进展较缓慢，这方 面的资料仅限于一些公开的专利文献。 截至到目前为止，研究学者研究出了几百个有 BACE抑制活性的非拟肽类化合物，在这些化合物中 ，BACE抑制活性较强的是氯素取代的双芳香萘。 BACE是启动A生成的关键限速酶，抑制BACE活 性可以有效减少A的生成，为开发治疗AD的药物提 供一条新思路。但是，这些正在实验室研究中的药 物还存在许多需要解决的问题，如安全性、选择性 、透过血脑屏障等方面的问题。 lBACE的重要生理功能： 参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工 参与激素原或神经肽原的蛋白质水解 l使用其抑制剂，减少A的同时也抑制BACE正常的 生理功能，可能会引起内环境紊乱。 l开发具有临床应用价值的BACE抑制剂，必须具备 以下几个条件： l有高亲和力、毒性低； l有良好的药代动力学特点； l具有较高的亲脂性，能透过血脑屏障，在脑内到 较高的血药浓度。 lBACE抑制剂的临床应用价值和药物开发前景尚需 大量试验工作进行证明，寻找疗效高、毒性低的 BACE抑制剂仍然是治疗AD药物研究的重要任务。 2.1.2-分泌酶抑制剂 -分泌酶产生的A42 比 A40 以及其他更短的 A肽 更加迅速地形成聚集物 ,并对各种培养细胞产生毒性。 A42 较 A40 更早地连续沉积于AD患者脑内。 因此 ，抑制A42就有可能延缓 AD 发展 , A42可作为抗 A药物的作用靶点. 但是在生理条件下 ,-分泌酶不仅是 APP 的次级水解 酶 ,它也是 Notch、ErbB24 等蛋白质的次级水解酶 , 其 中Notch信号转导途径与胚胎发育有关。所以 ，必须考虑 抑制-分泌酶是否会带来继发性毒性的问题。 2.2抑制淀粉样纤维聚集的药物 l 从A产生到最后的致病，这中间还有一个聚集的 过程。由于A过度产生且清除太慢 ,或 A与聚 集因子相互作用 ,促使 A聚集为不可溶的沉淀 ,在脑组织里形成斑块（SP)，从而导致AD。因此 ，抑制淀粉样纤维的聚集也可以作为药物的靶点 。 l-环糊精 (-cyclodextrin) 、利福霉素 (rifamycin) 、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼 可丁、褪黑激素等可抑制 A的纤维形成。 l2.2.1低分子量氨基糖蛋白： lAlzhemed是一种新型的口服给药分子。它可以干 预葡萄糖胺聚糖与A蛋白之间的联系。 lAlzhemed从两个方面发挥作用： l预防并终止脑中淀粉样原纤维的沉淀及形成 l与可溶的A蛋白（sAPP）结合，从而抑制AD 患者脑内淀粉样斑块的累积及其引起的炎症反应 。 l2.2.2.金属螯合剂： l氯碘羟喹 (idochlorhydro2xyquin , PBT21)： 它的靶点：-淀粉样蛋白结 合的金属 ,因而降低毒性蛋白的积聚。 l期临床试验报告显示 ,PBT21 明显降 低-淀粉样蛋白水平和减慢疾病的发展 。 l2.2.3蛋白多肽聚集物： l3-吲哚丙酸衍生物Oxigon在抗神经细胞 氧化的同时，也抑制淀粉样多肽积聚形 成流动性寡聚淀粉样蛋白. 2.3非甾体抗炎药 lAD病理晚期出现许多炎性反应标志物 ,这些标志物常与 A沉 积有关。A聚集物能引起炎性反应 ，同时炎症也能促进 A 生成和A沉积物增加。 l抗炎药物有利于 AD 治疗 。 l非甾体抗炎药（NSAIDs） ： l抑制与老年斑形成有关的炎症反应，抑制小胶质细胞增生或干 扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。 l经常服用阿司匹林的老年人患AD和认知障碍的危险性明显降低 。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆的恶化。 2.4他汀类药物 A的形成和消除可能受胆固醇调控。该类药物 通过降低胆固醇而减少A的形成，能够推迟AD的 发生或延缓AD的进程。 阿托伐汀(atorvastatin )：可减少脑A沉积物。 辛伐他汀和洛伐他汀： 降低原代培养的海马神经元和皮质神经元细胞内 、外A的水平。 临床研究：该类药物对智力衰退和认知损伤病人 的神经元具有保护作用。 3.抗氧化剂 l松果体褪黑素(melatonin，)： l属于吲哚类化合物，为内源性抗氧化激素 a.抑制A的形成 b.抗氧化：还具有穿越血脑屏障，促进体内多 种抗氧化酶活性，它可在细胞膜、胞浆和细胞核中 发挥抗氧化作用，能降低海马MDA含量。它既是一 种自由基的清除剂，又可以通过刺激抗氧化酶生成 ，而发挥间接抗氧化作用，这种抗氧化作用的广泛 性和复合性，可能在保护机体免于自由基损伤中起 非常重要的作用。在的治疗及抗神经细胞凋亡 中有良好的应用前景。 c.抗衰老 d.抗细胞凋亡以及纠正细胞内钙超载的作用， e.具有免疫调节作用。 f.改善线粒体功能 g.减少脂褐素堆积 另外，红景天素作为抗氧化剂也可改善 痴呆大鼠的学习记忆能力，消除自由基 ，保护神经元功能，防止其退化、变性 或凋亡从而改善其结构和功能。 l 维生素E（tocopherol，VE，-生育酚 ）维生素E能捕获氧自由基。 l在动物实验和细胞培养中，它可以减缓 神经细胞损伤和死亡。 l但没有发现维生素E能提高认知功能。 l鉴于每日服用3000IU维生素E是安全的、 药物容易得到及患者能很好地耐受，美 国精神病学会建议将其与胆碱酯酶抑制 剂合用，以用于治疗AD。 4.谷氨酸盐受体拮抗剂 l美金刚（mimantine）：属金刚烷胺衍生物。能够 通过拮抗NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体而阻止 过多谷氨酸盐的释放，具有纠正或恢复谷氨酸盐平 衡的生理活性。 l美金刚对NMDA受体亲和力不强，属受体非竞争性拮 抗剂，因此，不会干扰谷氨酸盐在其固有神经网络 中的作用。 l美金刚口服有效，其胃肠道吸收完全，口服后6-8 小时达到最大血浆浓度。重复给药，则21天后获得 稳态血浆水平，其排泄主要以未变化原药及羟基化 代谢物形式经肾消除。 l美金刚能够通过血脑屏障，它在血清中与白蛋白结 合，其脑脊髓液水平较在血清中浓度低。具有改善 认知、精神运动和情感状态作用，不良反应轻微。 l美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血 管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂 ，是第一个用于晚期阿尔茨海默病(AD) 的药物。另外还可用于治疗中到重度（ AD），脑血管性老年痴呆、糖尿病、癌 症等引起的神经性头痛，艾滋病引起的 痴呆症。 l国外的一些研究报道，该药还可用于精 神分裂症的辅助治疗。 l该药具有广阔的市场前景以及良好的治 疗效果 5.银杏叶提取物 l能提高脑胆碱能神经功能；抑制去甲肾上腺素被 儿茶酚胺