单基因遗传病（课件幻灯）

第五章 单基因遗传病 Single-gene disorders Monogenic disorder 一、单基因病的遗传方式 （一）常染色体显性遗传 （二）常染色体隐性遗传 （三）X伴性显性遗传 （四）X伴性隐性遗传 二、单基因病的若干问题 OMIM Statistics for September 14, 2006 Number of Entries Synopsis of the Human Gene Map 常 染 色 体 X 性 染 色 体 所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体 , Y染色体上没有相应的等位基因,这种情称为半合子 (hemizygote)-只有成对的等位基因中的一个基因。 （一）常染色体显性遗传(AD) 例1：Huntington舞蹈病 大脑基底神经节变性导致进行性加重的 不自主舞蹈样动作， 进行性加重的智 能障碍，痴呆。 致病基因HD定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=11-34 患者n=42-66 例2：Marfan综合征 纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心 血管、眼的症状。 致病基因定位于15q14-q21, FBN1基因长约110kb,65个外 显子 Normal BodyMarfan Syndrome 脊柱侧凸正常脊柱漏斗胸鸡胸 1、典型婚配类型 （1）Dd x dd 患者 正常 子代基因型： Dd dd 表现型：患者 正常 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 ： 1 返回 （2）Dd x Dd 患者 患者 子代基因型： DD Dd dd 表现型：严重(致死) 患者 正 常 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 ： 1 2、AD遗传模式系谱 3、遗传特点： 每一代均有患者，呈垂直分布； 男女受累机会均等，有父传子现象； 患者父母中必有一方是患者； 两种关键的婚配提示或排除AD遗传 （1）双亲是患者，出生正常孩子，提示为 AD遗传； （2）双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传 。 例1：囊性纤维化（cystic fibrosis,CF） 主要累及器官是胰腺和肺 破坏胰腺外分泌功能 累及支气管腺体，导致慢性支气管炎 及肺部感染合并肺气肿 胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化 累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻 （二）常染色体隐性遗传(AR) 例2：早老症(progeny) 呈侏儒状 呈老年人的面容 提前发生动脉硬化 智力发育延迟 一个罹患早老症的6岁女童 5龄童患罕见“早老症” 身高只有79厘米（该年龄段的正常身高 至少应达到110厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾病 例3：软骨发育不全症II型 (Grebe-Quelce-Salgado软骨发 育不全,Grebe型,巴西型) 主要累及四肢骨骼 短肢侏儒,前臂和小腿显著缩短, 小腿尤甚 指(趾)端呈球状突起 小巨人 1、典型婚配类型 （1）Dd x Dd 正常(携) 正常(携) 子代基因型： DD Dd dd 表现型：正常 正常(携) 患 者 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表现型正常的同胞中,杂合子的 概率是多少? 2/32/3 （2）DD x Dd 正常 正常(携) 子代基因型： DD Dd 表现型：正常 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1 （3）dd x Dd 患者 正常(携) 子代基因型： dd Dd 表现型：患者 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1 这种情况与AD易混淆,称为类显 性遗传(qusidominant inheritance) 2、AR遗传模式系谱 3、遗传特点： 遗传与性别无关，男女均可得病； 一般不会每代出现患者，患者可在 同胞间呈水平分布； 患者父母往往是表现型正常的杂合 子，在这种情况下，每胎再显危险 率是1/4； 近亲婚配发病风险高于随机婚配。 （三）X-伴性显性遗传(XD) 例：低磷酸盐血症(抗维生素D佝 偻病) 身材矮小 可伴有佝偻病或骨质疏松症的 各种表现 1、典型婚配类型 （1）XHX x XY 女性患者 正常男性 子代基因：XHX XHY XX XY 表现型：患者(女) 患者(男) 正常(女) 正常( 男) 概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比： 1 ： 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。 （2）XHY x XX 男性患者 正常女性 子代基因: XHX XY 表现型: 女性患者 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1 女儿均得病，儿子均正常。 2、XD遗传模式系谱 3、遗传特点： 每一代均有患者，在连续世代中呈 垂直分布； 患者父母中必有一方是患者； 女性患者多于男性患者； 男性患者其女儿全部有病,儿子全部 正常女性患者其女儿和儿子均有1/2 机会得病。 （四）X-伴性隐性遗传(XR) 例：假肥大型进行性肌营养不良 (Duchenne型肌营养不良) 进行性加重的肌肉萎缩和无力 通常儿童期发病,首发症状通常是腰 带肌肉无力,走路缓慢无力 特征性的Gower征 假性肥大性肌营养不良 1、典型婚配类型 （1）XhY x XX 男性患者 正常女性 子代基因: XhX XY 表现型: 正常女性(携) 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1 （2）XhX x XY 女性(携) 正常男性 子代基因: XhX XhY XX XY 表现型:女性(携) 男性患者 正常女性 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患 者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2 的概率为携带者。 （3）XhX x XhY 女性(携) 男性患者 子代基因: XhX XhY XhXh XY 表现型:女性(携) 男性患者 女性患者 正常男 性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/2,男、女 机会均等。 2、XR模式家系 3、遗传特点： 呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不 育的只呈斜行分布） 患者多为男性，其双亲表型正常，但 母亲必为隐性致病基因携带者 在父为患者，母为携带者时，子女有 1/2机会得病 呈交叉遗传 二、影响单基因遗传的因素 确认与校正 外显率和表现度 基因多效性 发病年龄 患者性别对常染色体遗传病发病的影响 X染色体失活 亲代印迹 亲缘系数和近亲婚配 遗传异质性 遗传早现 拟表型 (一)确认与校正 1、确认 对遗传病家系的取样（调查）称为确认。 完全确认 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所 得数据完整，即为完全确认。 不完全确认 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所 得数据不完整，即为不完全确认。 2、校正(correction) Weinberg(1912):先证者法 (proband method) 实际上是把同胞s转换为同胞组s-1( 即把先证者给除去）。 按上表原始数据不加校正，其患者频率为： 22/42=0.524，与期望频率0.25偏差很大， 因此，需要用Weinberg先证者法来校正。 Weinberg先证者法校正： 先证者数=家庭数 （1）校正样本同胞总数： T=T-F=42-15=27 （2）校正患者同胞总数： R=R-F=22-15=7 校正后比率： Q(aa)=R/T=7/27=0.259 (二)外显率和表现度 1、外显率外显率(penetrance) 是指一群具有某种致病基因的人中 ，出现相应病理表现型的人数百 分率。 例如:单纯性尺侧多指(趾)畸形(AD)，共调查了 115个家庭，子代中均有此种多指(趾)畸形，理 论上115家中亲代应有115个患者，但实际上这 115个家庭中，91对的婚配类型为受累者x正常 ；24对为正常x正常，他(她)们是不外显者，占 20.87%。其外显率为91/115=0.79或79%。 2、表现度表现度(expressivity) 是指基因表达的程度，大致相当于临 床严重程度。 分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为 轻微而无临床意义时，称为顿挫型顿挫型 (forme frust) 如：G-6-PD缺乏症 (X连锁不完 全显性遗传) 暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏 迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内 死亡。 轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹 痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。 顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状 ，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6- PD缺乏症，易被忽视。 （三）基因多效性(pleiotropy) 一个或一对突变基因产生的多种继发效应。 如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR) 原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶 继发症状：1、严重智力发育障碍 2、黑色素减少，发色变浅 3、激动行为，多动，反射机能亢进 4、肌肉紧张过度 5、患者有霉臭或鼠臭 （四）发病年龄(onset age) 不同的遗传病发病的年龄不尽一致。 出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生 症，某些耳聋 出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血 症 儿童期发病：Duchenne肌营养不良症， 黑蒙性白痴 青春期发病：肢带型肌营养不良症 发病年龄差异较大： Huntington舞蹈病 （五）患者性别对常染色体遗传 病发病的影响 1、限性遗传限性遗传(sex-limited inheritance) 常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受 累者。 如男性性早熟(precocious puberty) (AD) 男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在 男性中则表现为性早熟。 2、偏性遗传偏性遗传(sex-influenced inheritance) 虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的表 达，其程度和频率均有不同。 如：早秃(baldness) (AD) 绝大部分患者为男性。 （六）X染色体失活（X inactivation) 显示杂合子显示杂合子(manifesting heterozygote) X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床 症状。 这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇 使她大部分细胞中带有正常基因的X染色体 失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体 恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症 状。 （七）亲代印迹亲代印迹 (parental imprinting) 是指同一基因会随着它来自父源或母源 而有不同的表现。 如：Huntington舞蹈病 母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状 不会加重。 父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会 加重。 （八）亲缘系数和近亲婚配 （kinship coefficient & consanguineous marriage) 亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在 某一位点上具有同一基因的概率。 近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾 有共同的祖先。 亲级和亲缘系 数 一级亲（父母、子女 、同胞） 父亲或母亲有A基因 ，子代得到A基因 的机会是：1/2 反之，若子代有A基 因，其父或母有A 基因的机会也是： 1/2 故 k（亲子）= 1/2 二级亲（祖父母/外祖 父母，叔姑/舅姨，半 同胞，侄与侄女/甥与 甥女，孙子女/外孙子 女） 现以祖孙为例：祖父有 A基因，孙子也有A基 因的机会是：1/2 x 1/2 = 1/4 故 k（祖孙）= 1/4 三级亲（曾祖父母/曾外祖父母，曾 孙子女/曾外孙子女，一级表亲） 以一级表亲为例： III1和III2同时从I1得到 i基因的机会是 1/4 x 1/4 =1/16 同理，III1和III2同时从I2得到i基因的机 会也是1/4 x 1/4 =1/16 故他们从共同的祖先I1或I2得到同一基 因的机会是1/16+1/16=1/8 k（三级亲） = 1/8 亲缘系数(k) = (1/2)亲级 数 上图提示了近亲婚配的危害性： 随机婚配每胎得患儿的概率为：1/90 000 姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/4 800 （九）遗传异质性(genetic heterogeneity) 有些临床症状相似的疾病，可有不同的 遗传基础，称之为遗传异质性遗传异质性。 先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性 。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生 子女全部正常，说明这对夫妇的遗传 缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分 别是由不同位点上的不同隐性基因引 起的。 如用d和e分别代表这两个有关的隐性基因， 父亲可能是ddEE（聋哑由dd引起），母 亲是DDee（聋哑由ee引起），他们的子女 将全是杂合子DdEe, 因此都有正常的听觉 。我们把这种现象称为互补。 （十）遗传早现遗传早现(genetic anticipation) 有些遗传病在世代传递过程中有发病年 龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现 象。 20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的 DNA重复序列有关。 如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1 基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序 列。女性传递时，重复次数通常会增加， 导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的 现象。而通过男性传递时，没有这种现象 。 （十一）拟表型拟表型(phenocopy) 环境因素引起的疾病模拟