缺血性心脏病药物治疗免费3天课件

缺血性心脏病药物治疗 Drug Therapy of Ischemic Heart Disease 广州医学院 药理学教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College 张根水张根水 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Ischemic Heart Disease 心绞痛心绞痛 稳定型心绞痛稳定型心绞痛 Stable anginaStable angina 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 Unstable angina, UAUnstable angina, UA 非非STST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死 USTEMIUSTEMI STST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死 STEMISTEMI 心肌梗死心肌梗死 IHDIHD ACSACS 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Pathophysiology 损损 伤伤 血脂异常血脂异常 高血压高血压 吸烟，等吸烟，等 单单 核核 细细 胞胞 巨巨 噬噬 细细 胞胞 泡泡 沫沫 细细 胞胞 血血 滑滑 平平 滑滑 肌肌 细细 胞胞 脂质脂质 Scavenger receptorScavenger receptor 脂质脂质 AtherosclerosisAtherosclerosis 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Pathophysiology AtherosclerosisAtherosclerosis 泡沫泡沫 细胞细胞 脂质脂质 条纹条纹 斑块斑块 前期前期 粥样粥样 斑块斑块 纤维粥纤维粥 样斑块样斑块 复合复合 病变病变 十年三十年四十年 内皮功能障碍内皮功能障碍 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Pathophysiology v冠脉痉挛因素：自主神经系统1、M受体 ；PGI2/TXA2失衡；血管内损伤、分泌功 能减弱；Mg2+、H+离子失平衡。 v冠脉血栓因素：内皮损伤；血小板聚集； TXA2/PGI2失衡；白细胞的作用。 v侧支循环因素：腺苷；缺氧；细胞增生。 Coronary arteryCoronary artery 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Pathophysiology v机制：钙超载、氧自由基、白细胞。 v防治研究：氧自由基清除剂：SOD，黄嘌 呤氧化酶抑制剂；抗中性粒细胞制剂；腺 苷；钙拮抗剂或钙通道阻滞剂；细胞保护 剂或膜稳定剂。 Ischemia reperfusion injuryIschemia reperfusion injury 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Angina Pectoris v心绞痛发生的主要机制：心肌对氧的需求 增加和冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧。 v决定心肌氧耗的主要因素：基本代谢、心 室壁肌张力、分钟射血时间、心率和收缩 性。 v心肌细胞摄取血液氧65-75%。 v冠脉粥样硬化、血小板聚集、血栓形成是 诱发重要因素。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Drug Terapy v抗心绞痛药物的基本作用：(1)舒张冠脉， 增加心肌供血量；(2)舒张静脉，降低前负 荷，或舒张动脉，降低后负荷，降低心肌 耗氧量；(3)抗血小板、抗血栓形成。 v常用抗心绞痛药： v 硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸甘油 v 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 v 钙拮抗药 硝苯地平 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Nitroglycerin v药理作用：基本作用是松弛平滑肌，以松 弛血管平滑肌的作用最明显。 (1)对血管的 作用，能舒张全身静脉和动脉。(2)对心脏 的作用。 v抗心绞痛作用机制：(1)舒张动静脉，降低 心脏前后负荷，减少心肌耗氧量。(2)选择 性舒张心外膜的粗大血管及狭窄的冠状血 管以及侧枝血管；(3)心肌血流重新分配， 增加缺血区的血液供应。 硝酸甘油硝酸甘油 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Nitroglycerin 非缺血区非缺血区缺血区缺血区 狭窄的冠狭窄的冠 脉脉 主动脉主动脉 输送输送 血管血管 阻力阻力 血管血管 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Nitroglycerin v舒张血管的作用机制：硝酸酯类能在血管 平滑肌细胞和内皮细胞中产生一氧化氮NO ，NO激活鸟苷酸环化酶增加细胞内cGMP 的含量，使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛 血管平滑肌。 v体内过程：舌下含服易吸收 v临床应用：各型心绞痛及心肌梗塞 v不良反应及耐受性：多由血管舒张作用所 继发（反射性心率加快）。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Nitroglycerin 硝酸酯类硝酸酯类NONO Myosin Light Chain Pi L-L-精氨酸精氨酸 NOSNOS cNOScNOS iNOSiNOS AchAch、BKBK GCGC GTPGTP cGMPcGMP 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Other Nitrates 硝酸异山梨酯isosorbide dinitrate v作用机制与硝酸甘油相似，起效慢，维持 时间较长。 v适用于心绞痛和预防和心肌梗死后心衰的 长期治疗。 单硝酸异山梨酯 isosorbide mononitrate v作用及应用与硝酸异梨酯相同。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Nitrates v血管平滑肌生物转化作用减低； v血管平滑肌巯基生成受限； v血管超氧阴离子产生增加； v血管对交感神经递质反应性增加； v血管局部内皮素产生增多。 v对策：间歇给药；补充N-乙酰半胱氨酸 等巯基；联合用药。 Drug resistanceDrug resistance 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Beba Blocker v1受体选择性。 v内源性拟交感活性。 v膜稳定作用。 v受体阻断作用。 v卡维地洛直接扩血管作用及抗氧化作用。 Pharmacological characterPharmacological character 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Beba Blocker v药理作用：(1)阻断受体使心肌收缩力 减弱，心率减慢，降低心肌耗氧量；(2)增 加缺血区的供血：心肌氧耗，非缺血区 血管阻力心率，舒张期 氧自血红 蛋白的解离； (3)扩大心室容积。 v临床应用：用于治疗稳定及不稳定型心绞 痛，对心肌梗塞也有效，但不宜用于变异 型心绞痛（阻断受体冠脉收缩）。 PropranololPropranolol普萘洛尔普萘洛尔 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Nitroglycerin and Propranolol v普萘洛尔可取消硝酸甘油所致的反射性心 率加快， v硝酸甘油却可缩小普萘洛尔所致扩大的心 室容积，增强疗效，减少不良反应。 心室 容量 心室 压力 心率 收缩 性 心内外膜 血流比率 侧支 血流 硝酸 脂类 受体 阻断药 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Calcium Blocker v抗心绞痛作用机制：(1)降低心肌耗氧量(钙 内流使心肌收缩力减弱，心率减慢)； (2)增加缺血区的供血(舒张冠脉)；(3)保护 血管内皮功能；(4)保护缺血心肌；(5)抑制 血小板聚集。 v临床应用：对冠脉痉挛及变异型心绞痛最 有效。也可用于稳定型及不稳定型心绞痛 。 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Calcium Blocker and Propranolol v硝苯地平(nifedipine)可引起反射性心律加快， 与肾上腺素受体阻断药合用较理想。 v肾上腺素受体阻断药与维拉帕米合用应注 意对心脏的抑制和血压的下降。 心室 容量 心室 压力 心率 收缩 性 心内外膜 血流比率 侧支 血流 钙通道 阻断药 +/-+/- +/- 受体 阻断药 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Antiplatelet therapy 膜膜 磷磷 脂脂 环环 内内 过过 氧氧 化化 物物 小量阿小量阿 司匹林司匹林 大量阿大量阿 司匹林司匹林 PGIPGI 2 2 血小板血小板 聚集聚集 TXATXA 2 2 花花 生生 四四 烯烯 酸酸 抗血小抗血小 板聚集板聚集 血管血管 COXCOX 血小板血小板 AspirinAspirin 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Antiplatelet therapy vTXA2合成酶抑制剂：达唑氧苯 v抑制ADP活化血小板的药物：噻氯匹啶 v升高血小板内cAMP水平的药物 1.磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫(潘生丁) 2.腺苷环化酶激活剂：前列环素( PGI2) v血小板糖蛋白(GPIIb/a)受体拮抗剂：阿 昔单抗(abciximab);lamifiban;xemilofiban 心力衰竭药物治疗 Drug Therapy of CHF 广州医学院 药理学教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College 张根水张根水 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui CHF v慢性或充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure, CHF）是各种病 因所引起的多种心脏疾病的终未阶段，是 指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对 或相对减少，不能满足机体组织所需的一 种病理状态。 v传统药物治疗以缓解症状为主，现代治疗 注重防止并逆转心室肥厚，延长生存期， 降低病死率和改善预后。 Drug TherapyDrug Therapy 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui CHF 心功障碍心功障碍 收缩收缩 舒张舒张 输出量输出量 神经激素神经激素 钠水潴留钠水潴留 血容量血容量 静脉淤血静脉淤血 心肌心肌 1 1 受体受体 收缩力收缩力 顺应性顺应性 心肌重构心肌重构 回心血量回心血量 血管重构血管重构 血管收缩血管收缩 阻抗阻抗 顺应性顺应性 后负荷后负荷 前负荷前负荷 PathophysiologyPathophysiology 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui CHF v收缩、舒张功能障碍以及血流动力学参数 的改变。 v心肌细胞凋亡apoptsis。 v细胞外基质extracellular matrix ECM。 v心肌细胞骨架cytokeleton。 v心肌重构remodeling。 Structure and FunctionStructure and Function 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui CHF v交感神经系统。 v肾素血管紧张素系统。 vAVP ET TNF- ANP NO PGI2 v心脏肌钙蛋白troponin，P53蛋白，脂肪酸 ，免疫分子，两种调节系统的平衡与失衡 。 神经体液神经体液 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui CHF v受体下调。 v受体与G蛋白脱偶联。 v腺苷酸环化酶活性下降。 v心肌细胞内Ca2+量减少。 vG蛋白偶联受体激酶GRKs。 Signal TransductionSignal Transduction 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui CHF v强心苷类 地高辛 v血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利 血管紧张素受体拮抗药 氯沙坦 v利尿药 氢氯噻嗪，呋塞米 v受体阻断药 普萘洛尔 v其他 (1) 钙拮抗药 氨氯地平 (2) 非强心苷类正性肌力药 米力农 (3) 其他血管扩张药 硝酸甘油 DrugsDrugs 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Cardiac Glycoside v地高辛（Digoxin） v洋地黄毒甙（Digitoxin） v毛花苷丙 v毒毛花苷K 地高辛地高辛 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Digoxin对心脏药理作用 v正性肌力作用：加强心肌收缩性，心肌收 缩最高张力和最大缩短速率提高。 v即负性频率作用； v对电生理特性的影响。 电生理特性窦房结 心房 房室结 浦肯耶纤维 自律性 传导 性 有效不应期 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Digoxin正性肌力作用机制 v机制：抑制Na+ -K+-ATP酶，使 心肌细胞内 Na+Ca+ ，心肌收缩力 加强。 NCENCE NKANKA APAP 3Na3Na + + 2K2K + + KK + + i i CaCa2+ 2+ i i NaNa + + i i 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Digoxin其它方面药理作用 v对神经激素的作用：兴奋交感、抑制 RAAS。 v收缩血管 v利尿 vCNS 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Digoxin v体内过程：生物利用度60-80%，25%血浆 蛋白结合率，部分氢化成二氢地高辛。 v临床应用： v 心功能不全：对不同原因引起的心功 能不全，对症治疗效果有较大的区别。 强心甙总体疗效明确。 v 心律失常：室上心律失常（心房纤颤 、心房扑动） 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Digoxin v不良反应：胃肠道反应；神经系统反 应；心脏毒性：异位节律、房室传导阻 滞、窦性心动过缓。 v心脏毒性机制：明显抑制Na+-K+-ATP酶， 导致细胞内失K+，膜电位减小，自律性增 高，传导减慢而引起心律失常。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Digoxin 0.50.51.01.01.51.52.02.02.52.5 治疗效应治疗效应 毒性效应毒性效应 血清地高辛浓度血清地高辛浓度 (ng/ml) (ng/ml) C C E E 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Digoxin v中毒救治：诱发因素低血钾、高血 钙、低血镁、心肌缺氧等。快速型心律 失常补钾、苯妥英钠、利多卡因。 缓慢型心律失常阿托品。地高辛抗 体Fab片段。 v药物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗 剂、普罗帕酮提高血药浓度。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Other Glycosides v洋地黄毒苷digitoxin：作用与地高辛同， 生物利用率高90-100%，作用持久T1/27 天。 v去乙酰毛花苷 deslanoside (西地兰)：CHF 危急症状治疗用药，静注后10分钟见效。 v毒毛花苷K strophanthin K：口服吸收少 且不规则，仅作静脉注射用。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui ACEI v常用药物：卡托普利captopril、依那普利 enalapril、西拉普利cilazapril、贝那普利 benazapril、培哚普利perindopril、雷米普 利ramipril、福辛普利fosinopril等。 v治疗CHF作用机制：(1)抑制Ang转化酶 的活性。(2)对血流动力学的影响。(3)抑制 心肌及血管的肥厚、增生。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui ACEI ACEIACEI作用示意图作用示意图 AngAng AngAng ATAT 1 1 - -受体受体 效应效应 ACEACE 促生长促生长 促心肌肥厚促心肌肥厚 醛固酮醛固酮 醛固酮受体醛固酮受体 缓激肽缓激肽 失活肽失活肽 抗血管增殖抗血管增殖 糜酶糜酶 NONO PGIPGI 2 2 抗生长抗生长 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui ACEI v逆转重构肥厚的机制：(1)Ang促生长作 用，引发心肌肥厚，与PLC-IP3、PTK、 MAPK通路有关。(2)原癌基因c-fos, c-jun, c-myc表达。 vACEI的临床疗效：缓解或消除症状，改善 血流动力学变换和左室功能，提高运动耐 力，改进生活质量，逆转心室肥厚，降低 病死率。常利尿药、地高辛合用为治疗 CHF的基础药物。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui ACEI v首剂低血压 v咳嗽 v高血钾 v低血糖 v肾功能损伤 v妊娠与哺乳 v血管神经性水肿 v味觉障碍、皮疹、白细胞减少。 Side EffectsSide Effects 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui AT1 blocker v氯沙坦losartan v缬沙坦valsartan v厄贝沙坦irbesartan v直接阻断血管紧张素与其受体结合，发 挥拮抗作用。预防和逆转心血管的重构， 降低病死率和再住院率，不良反应少。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Diuretics v药理作用：排钠利尿，减少体液量，降低 心脏前、后负荷，消除或缓解静脉充血、 肺水肿及外周水肿。 v临床应用：轻度者可单独应用，水肿明显 者尤为适用；中度可联合用药，根据体重 调节剂量；严重者可用高效利尿药。 v注意事项：肾功能不良、肾衰者影响药物 疗效。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Beta Blocker v美托洛尔metoprolol；卡维地洛carvedilol ；比索洛尔bisoprolol v药理作用：阻断儿茶酚胺对心肌毒性作用 ；阻止症恶化。 v临床应用：级CHF者，扩张型心肌 病尤宜，久观察，小剂量，合并用药。 v注意事项：严重心动过缓、左室功能减退 、传导阻滞、低血压、支哮者慎用。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui Calcium Blocker v短效药物（硝苯地平）：抑制心肌收缩力 ，激活神经-激素系统，不宜使用。 v长效药物（氨氯地平）：作用缓，不伴有 激活神经-激素系统，降低左室肥厚等作用 ，可长期应于治疗左室功能障碍伴有心绞 痛、高血压者。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui 其它正性肌力药 v磷酸二脂酶PDE抑制剂抑制PDE而明显 提高心肌细胞内cAMP含量，提加心肌收 缩性 v米力农milrinone、维司力农vesnarinone等 。 v维司力农还能激活钠通道。 v米力农短期静脉应用。 2005 Zhang Gen-shui2005 Zhang Gen-shui 其他血管扩张药 v硝酸酯类：扩张静脉，降低前负荷，适用 冠心病肺楔压高的CHF患者。易耐药。 v肼屈嗪：扩张小动脉，降低后负荷，但反 射性激活交感神经及RAAS，用于肾功能 不良或不耐ACEI的CHF者。 v硝普钠：扩血管，快速降低前后负荷，静 滴维持用于肺水肿、高血压危象者。 v哌唑嗪：扩张动、静脉，降低前后负荷。 3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk3VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VEm5YHq9!Ktc*Nwf-RAi1UDm5XGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGo7#Jsb%Mve)Qyh0TCl3WFo7#Ira%Mud(Pyh+SBk3WEn6ZIr9$Lud(Oxg+SAj2VEn5YHq9$Ktc*Oxf-RAj2UDm5YGp8!Ktb&Nwf-Qzi1UDl4XGp8#Jsb&Nve)Qzh0TCl4WFo7#Jra%Mve(Pyh0TBk3WFn6ZIra$Lud(Pxg+SBk2VEn6ZHq9$Ltc*Oxg-RAj2VDm5YHq8!Ktc*Nwf-Rzi1UDm4XGp8!Jsb&Nwe)Qzi1TCl4XGo7#Jsa%Mve)Pyh0TCk3WFo7ZIra%Mud(Pyg+SBk3VEn6ZIq9$Lud*Oxg+SAj2VEm5YHq9!Ktc*Owf- RAj1UDm5YGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGp7#Jsb&Mve)Qzh0TCl3WFo7#Ira%Mvd(Pyh0SBk3WFn6ZIr9$Lud(Oxg+SBj2VEn6YHq9$Ltc*Oxf-RAj2UDm5YHp8!Ktc&Nwf-Rzi1UDl4XGp8#Jsb&Nve)Qzi0TCl4XFo7#Jsa%Mve(Pyh0TBk3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk2VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VEm5YHq8!Ktc*Nwf-RAi1UDm5XGp8!Ksb&Nwe)Qzi1TCl4XGo7#Jsb%Mve)Qyh0TCl3WFo7ZIra%Mud(Pyh+SBk3WEn6Aj1UDm5YGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGp7#Jsb&Mve)Qyh0TCl3WFo7#Ira%Mvd(Pyh0SBk3WFn6ZIr9$Lud(Oxg+SBj2VEn6YHq9$Ltc*Oxf- RAj2UDm5YHp8!Ktc&Nwf-Rzi1UDl4XGp8#Jsb&Nve)Qzi0TCl4XFo7#Jra%Mve(Pyh0TBk3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk2VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VEm5YHq8!Ktc*Nwf-RAi1UDm5XGp8!Ksb&Nwe)Qzi1TCl4XGo7#Jsb%Mve)Qyh0TCk3WFo7ZIra%Mud(Pyh+SBk3WEn6ZIr9$Lud*Oxg+SAj2VEn5YHq9$Ktc*Oxf-RAj1UDm5YGp8!Ktb&Nwf-Qzi1UDl4XGp7#Jsb&Mve)Qzh0TCl4WFo7#Jra%Mvd(Pyh0SBk3WFn6ZIra$Lud(Pxg+SBk2VEn6YHq9$Ltc*Oxg-RAj2VDm5YHq8!Ktc&Nwf- Rzi1UDm4XGp8!Jsb&Nwe)Qzi0TCl4XFo7#Jsa%Mve)Pyh0TCk3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk3VEn6ZIq9$Lud*Oxg+RAj2VEm5YHq9!Ktc*Owf-RAj1UDm5XGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGp7#Jsb%Mve)Qyh0TCl3WFo7#Ira%Mvd(Pyh+SBk3WEn6ZIr9$Lud(Oxg+SBj2VEn6YHq9$Ktc*Oxf-RAj2UDm5YHp8!Ktc&Nwf-Qzi1UDl4XGp8#Jsb&Nve)Qzi0TCl4WFo7#Jra%Mve(Pyh0TBk3WFo6ZIra$Lud(Pxg+SBk2VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VDm5YHq8!Ktc*Nwf- RAi1UDm5XGp8!Jsb&Nwe)Qzi1TCl4XGo7#Jsb%Mve)Pyh0TCk3WFo7ZIra%Mud(Pyh+SBk3VEn6ZIq9$Lud*Oxg+SAj2VEn5YHq9$Ktc*Owf-RAj1UDm5YGp8!Ktb&Nwf-Qzi1UCl4XGp7#Jsb&Mve)Qzh0TCl4WFo7#Ira%Mvd(Pyh0SBk3WFn6ZIra$Lud(Oxg+SBj2VEn6YHq9$Ltc*Oxg-RAj2VDm5YHp8!Ktc&Nwf-Rzi1UDm4XGp8!Jsb&Nve)Qzi0TCl4XFo7#Jsa%Mve)Pyh0TBk3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk3VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VEm5YHq9!Ktc*Owf- RAi1UDm5XGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGo7#Jsb%Mve)Qyh0TCl3WFo7#Ira%Mud(Pyh+SBk3WEn6ZIr9$Lud(Oxg+SAj2VEn5YHq9$Ktc*Oxf-RAj2UDm5YHp8!Ktb&Nwf-Qzi1UDl4XGp8#Jsb&Nve)Qzh0TCl4WFo7#Jra%Mve(Pyh0TBkOxg-RAj2VDm5YHp8!Ktc&Nwf-Rzi1UDm4XGp8!Jsb&Nve)Qzi0TCl4XFo7#Jsa%Mve)Pyh0TBk3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk3VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VEm5YHq9!Ktc*Owf-RAi1UDm5XGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGo7#Jsb%Mve)Qyh0TCl3WFo7#Ira%Mud(Pyh+SBk3WEn6ZIr9$Lud(Oxg+SAj2VEn5YHq9$Ktc*Oxf- RAj2UDm5YHp8!Ktb&Nwf-Qzi1UDl4XGp8#Jsb&Nve)Qzh0TCl4WFo7#Jra%Mve(Pyh0TBk3WFn6ZIra$Lud(Pxg+SBk2VEn6ZHq9$Ltc*Oxg-RAj2VDm5YHq8!Ktc*Nwf-RAi1UDm4XGp8!Jsb&Nwe)Qzi1TCl4XGo7#Jsa%Mve)Pyh0TCk3WFo7ZIra%Mud(Pyg+SBk3VEn6ZIq9$Lud*Oxg+SAj2VEm5YHq9!Ktc*Owf-RAj1UDm5YGp8!Ktb&Nwf)Qzi1UCl4XGp7#Jsb&Mve)Qzh0TCl3WFo7#Ira%Mvd(Pyh0SBk3WFn6ZIr9$Lud(Oxg+SBj2VEn6YHq9$Ltc*Oxf-RAj2UDm5YHp8!Ktc&Nwf- Rzi1UDm4XGp8#Jsb&Nve)Qzi0TCl4XFo7#Jsa%Mve(Pyh0TBk3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk2VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VEm5YHq8!Ktc*Nwf-RAi1UDm5XGp8!Ksb&Nwf)Qzi1TCl4XGo7#Jsb%Mve)Qyh0TCl3WFo7ZIra%Mud(Pyh+SBk3WEn6ZRAj1UDm5YGp8!Ktb&Nwf-Qzi1UCl4XGp7#Jsb&Mve)Qzh0TCl4WFo7#Ira%Mvd(Pyh0SBk3WFn6ZIra$Lud(Oxg+SBj2VEn6YHq9$Ltc*Oxg-RAj2UDm5YHp8!Ktc&Nwf-Rzi1UDm4XGp8!Jsb&Nve)Qzi0TCl4XFo7#Jsa%Mve)Pyh0TBk3WFo6ZIra%Lud(Pyg+SBk3VEn6ZHq9$Luc*Oxg+RAj2VEm5YHq9!Ktc*Nwf- RAi1UDm5XGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGo7#Jsb%Mve)Qyh0TCl3WFo7#Ira%Mud(Pyh+SBk3WEn6ZIr9$Lud(Oxg+SAj2VEn5YHq9$Ktc*Oxf-RAj2UDm5YGp8!Ktb&Nwf-Qzi1UDl4XGp8#Jsb&Nve)Qzh0TCl4WFo7#Jra%Mve(Pyh0TBk3WFn6ZIra$Lud(Pxg+SBk2VEn6ZHq9$Ltc*Oxg-RAj2VDm5YHq8!Ktc*Nwf-Rzi1UDm4XGp8!Jsb&Nwe)Qzi1TCl4XGo7#Jsa%Mve)Pyh0TCk3WFo7ZIra%Mud(Pyg+SBk3VEn6ZIq9$Lud*Oxg+SAj2VEm5YHq9!Ktc*Owf-RAj1UDm5YGp8!Ksb&Nwf)Qzi1UCl4XGp7#Jsb&M6ZIr9$Lud(Oxg+SAj2VEn5YHq9$Ktc*Oxf- RAj2UDm5YGp8!Ktb&Nwf-Qzi1UDl4XGp8#Jsb&Mve)Qzh0TCl4WFo7#Jra%Mve(Pyh0TBk3WFn6ZIra$Lud(Pxg+SBk2VEn6ZHq9$Ltc*Oxg-RAj2VDm5YHq8!Ktc*Nwf-