急性药物性肝损伤_ 机制与进展课件

急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤 - 机制与进展 四川大学华西医院 何 庆 定义 n目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药 物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤” 、“药物性胆汁淤积性肝炎”等 n为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致 的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语“ 肝损伤”（liver injury） n由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病 程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长 ，可超过1年。 流行病学 n目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻 性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾 性研究结果。 n美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如 果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为 具有明显的肝毒性，例如异烟肼。 n对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝 损伤的危险性仅在1/1万1/10万，少数甚至 在1/10万1/100万，这种肝毒性的潜在危险 性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显 现出来 n在已上市应用的化合性或生物性药物中 ，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒 性，很多药物的赋形剂、中草药以及保 健药亦有导致肝损伤的可能。 n药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非 罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性 但难以预测。 n法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显 示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病 例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性 肝损伤构成比超过40%； n1983年在法国收集到的全国980例药物性肝炎中， 63%为女性，发病年龄大多超过50岁； n在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占2% 5%； n在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占 4.2%。 药物肝毒性临床发病概况 在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有 半数是药物肝毒性所致 伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急 性肝炎的倾向（1520%），明显高于伴有 黄疸的急性病毒性肝炎（1%） Larry D. Seminars in Liver Disease 2002;22:14555 药物性肝损伤的分类 （国际共识会议意见，1990） 肝损伤：ALT或CB2ULN； 或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项 2ULN 肝细胞性：肝细胞性：ALT2ULN;ALT2ULN;或或ALT/ALP5ALT/ALP5 胆汁淤积性：胆汁淤积性：ALP2ULNALP2ULN；ALT/ALP2ALT/ALP2 混合性：混合性：ALTALT和和ALPALP均均2ULN2ULN；250%（高度提 示），或30天内下降50%（提示），胆汁淤积型的 血清ALP或TB在180d内下降50%（提示）。 n再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的） 指标评分指标评分 1.药物治疗与症状出现的时间关系5除外其他非药物因素 （1）初次治疗590天；后续治疗115天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆 道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。 其他因素：本身疾病并发症；CMV、EBV或 Herpes病毒感染 （2）初次治疗5天或90天；后续治疗 15天 +1 （3）停药时间15天+1 2.停药反应 （1）除外以上所有因素+2 （1）停药后8天内ALT从峰值下降50+3（2）可除外以上6个主要因素+1 （2）停药后30天内ALT从峰值下降50 +2（3）可除外45个主要因素0 （3）停药30天后，ALT峰值下降502（4）除外主要因素4个 （4）高度可能为非药物因素 -2 -3 3.危险因素 6、药物肝毒性的已知情况 饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明+2 无饮酒或妊娠 0（2）曾有报道但未在说明书中注明+1 年龄55岁+1（3）无相关报道0 年龄 55岁07、再用药反应 4伴随用药（1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值 ） +2 伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）可疑阳性（再用药后ALT升高2倍正 常值，但同时合并使用其他药物） +1 已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）阴性（再用药后ALT升高2倍正常值 ） -2 有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应 等） -3 1993年Danan的量化评分表 20062006年中国年中国(诊断标准) 与与DILIDILI发病规律相一致发病规律相一致 的潜伏期的潜伏期 停药后异常肝脏生化指停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程标迅速恢复的临床过程 再次用药反应阳性再次用药反应阳性 排除其它病因或疾病排除其它病因或疾病 所致的肝损伤所致的肝损伤 初次用药：初次用药：5 59090天天( (特异质反应特异质反应 和慢代谢药物除外和慢代谢药物除外) ) 停药后：停药后：HC 15HC 15天，天， CS/MIXED 30CS/MIXED 30天天 符合以上诊断标准的，或前3项中有2项符合，加上第项， 均可确诊为药物性肝损伤。 HC:8天内下降50(高度提示) 30天内下降50(提示) CS/MIXED:180天内下降50 ( 提示) 20062006年中国年中国( (排除标准) 。 有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据 不符合药物性肝损伤不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期的常见潜伏期 停药后肝脏生化异常升停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复高的指标不能迅速恢复 如果具备第如果具备第项，且具备项，且具备两项中的任何两项中的任何1 1项，项， 则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。 用药前发生肝损伤用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤停药后发生肝损伤: : HCHC1515天，天， CS/MIXEDCS/MIXED3030天天 HC:30HC:30天内下降天内下降50%50%； CS/MIXED:180CS/MIXED:180天内下降天内下降 50%50%。 用药与肝损伤之间存在合用药与肝损伤之间存在合 理的时序关系，但同时存理的时序关系，但同时存 在可能导致肝损伤的其它在可能导致肝损伤的其它 病因或疾病状态病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序用药与发生肝损伤的时序 关系评价没有达到相关性关系评价没有达到相关性 评价的提示水平，但也没评价的提示水平，但也没 有导致肝损伤的其它病因有导致肝损伤的其它病因 或疾病的证据或疾病的证据 20062006年中国年中国( (疑似病例处理疑似病例处理) ) 药物性肝损伤关联性评价结果 许建明 中华消化杂志 2007；27(7):439-442 量表的缺陷 n无论应用哪个量表，大多数 药物性肝损伤的诊断仍处于 可能或不太可能的水平。 诊断药物性肝损伤的主要困难 n在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是 药物； n需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常； n联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种 药物导致； n使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参 照资料； n难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是 否服药等； n在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间 时间关系。 机制 临床诊断方法 n没有特异的临床征象或标志 n诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整 性及其证据支持力度。 n诊断过程中特别强调 排除肝损伤其他病因的鉴别诊断 收集详细的用药史 肝损伤反应过程临床数据 提高防治急性药物性肝损伤的临床意识 n贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及 时停用可能具有肝毒性的药物，是防治急性 药物性肝损伤重要对策 n如果在用药过程中，病人出现肝损伤症状或 （和）肝脏血清生化检测异常，继续用药有 可能导致急性重症药物性肝损伤。 n早期发现并停用可能致病的药物，可以阻断 急性药物性肝损伤的进一步发展，将发生急 性重症药物性肝损伤危险性降至最低限度。 药物肝毒性临床监测建议 n肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重 要方法，需要在用药过程酌情确定临床生化监 测方案。 n对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不 需要监测； n对于有肝毒性可能的药物（如抗结核药物或抗 甲状腺药物等），需要在用药过程中监测肝脏 血清生化指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊 娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。 药物肝毒性临床监测建议 n对于血清转氨酶升高达到正常值上限25倍的无 症状者，建议每12周监测肝脏血清生化指标的 动态变化(4872h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确 定是否异常；初始每周复查2 3次，如果异常肝 脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/ 12 周，直至恢复正常)； n如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大 于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要 立即停药观察。 药物肝毒性临床监测建议 n如果用药后血清转氨酶大于正常值上限 3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2 倍以上，而血清碱性磷酸酶正常，提示 为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝衰 竭，需要立即停药，密切监测病情变化 。 治疗方法 n缺乏特异的治疗措施。 n轻者在停药后或经一般对症处理后 可很快好转，重者则需住院治疗。 治疗方法 n对于有明显临床表现和（或）出现中毒症状的患 者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施： （1）治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的 药物，而且也应尽可能避免使用与致病药物在生 化结构和（或）药物作用属于同一类的药物 。 （2）误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导 泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可 用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除 ； 治疗方法 （3）加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重 要器官功能，促进肝细胞再生。 （4）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物 （如还原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷 脂酰胆碱，甘草