理学第十四章 心脏疾病和血脂调节药2011课件

第十四章第十四章 心脏疾病药物和血脂心脏疾病药物和血脂 调节药调节药 慢性或充血性心力衰竭（CHF） 1 强心药物 （正性肌力药 ） 2 心肌功能受损，心肌收缩力减弱，组织供血不足，在适当的静脉回 流条件下，心脏血液排出量减少，不能满足外周组织所需的病理生 理状态。 强心药学习重点 v掌握强心苷类的结构特点及构效关系。 v熟悉地高辛、米力农。 v了解磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化剂的作用机制。 I. 强心苷类 钙敏化剂1受体激动剂 磷酸二酯酶抑制 剂 II. 非强心苷类 4 强心药的分类 地高辛 (digoxin) 5 毛花洋地黄 手持洋地黄的W. 维特宁 （William Withering） 梵高的许多画作都带有明显的黄色倾向 服用药物洋地黄引起的黄视症 强心苷糖苷类类化合物 7 强心苷的基本结构 卡烯内酯 蟾二烯羟酸内酯 结构 特征 8 临床常用强心苷类 9 3-OH -构型失活 14 -OH非必需 sp3杂化 CD环顺式稠合 19-CH2OH或19-CHO 19-COOH或 19-CH3脱除 10 强心苷类药物的构效关系 5,6 和16,17 保留 作用 8,9 丧失强心作用 ,-不饱和内酯环强心苷类的重要结构特征 17-构型 单纯的,-不饱和内酯无活性 双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失 ,不饱和腈取代，高活性 羰基氧/氰基氮Na+，K + -ATPase的关键结合位点 11 强心苷类药物的构效关系 糖的连连接方式：1,4-糖苷键键 以-苷键键与配糖基相连连；糖基本身并无活性，但 失糖后，配糖基3-OH迅速转为转为 3-OH而失活 12 强心苷类药物的构效关系 v 决定心肌收缩过缩过 程三个因素： 收缩缩蛋白及其调节调节 蛋白 物质质代谢谢与能量供应应 兴奋兴奋 -收缩缩偶联联的关键键物质质Ca2+ 抑制Na+，K + -ATPase Na+增多，K+减少 Na+- Ca2+双向交换机理 增加胞内Ca2+量，心肌收缩加强 作用机理 13 钙敏化剂磷酸二酯酶抑制剂1受体激动剂 II. 非苷类强心药 14 受体激动剂 1受体激动剂2受体激动剂非选择性受体激动剂 激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP 激活 蛋白激酶 钙通道开放 Ca2+内流 强心 15 多巴胺及其衍生物 16 磷酸二酯酶抑制剂（PDEI） 作用机理： PDE-III 胞内 cAMP 激活 蛋白激酶 钙通道开放 Ca2+内流 强心 17 米力农（milrinone） 18 1 2 1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-（3，4-联吡啶）-5-腈 钙敏化剂 不增加细胞内Ca2+浓度 增加肌纤维丝对Ca2+的敏感性 19 甲氧基代谢产物的作用强于母体 F定义：心房心室正常激活或运动顺序发生障碍， 导致心动规律和频率的异常即心律失常。 F病理生理机制：冲动形成障碍 冲动传导障碍 F（心动频数）心动过速 心动过缓 2 抗心律失常药药 Antiarrhythmic drugs 20 阿托品、异 丙肾上腺素 抗心律失常药学习重点 v掌握抗心律失常药的类型。 v掌握胺碘酮 v熟悉心肌动作电位过程与离子通道阻滞剂的关系。 v熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。 v熟悉奎尼丁、普鲁卡因胺、氟卡尼 v了解抗心率失常药的发展 v了解普罗帕酮 K+,Cl- Channel currentsPumpExchanger K+Ca2+ Na+Na+ Ca2+ 100ms Outside 0mV Na+ inside Membrance -85mV 0 1 2 3 4 心肌细胞膜电位与离子转运 22 钠通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 按作用机理分类 离子通道阻滞剂 -受体拮抗剂 IA IB IC 23 IA类钠类钠 通道阻滞剂剂 v 抑制钠通道开放，不明显影响钾离子和钙离子通道，广 谱抗心律失常药，用于治疗阵发性心动过速、心房颤动 和早搏等。 奎尼丁（quinidine） 24 喹啉环-羟甲基-喹核碱环 金鸡纳 代谢： 25 普鲁卡因胺（procainamide） 临床应用：具有延长心房不应期，降低房室的传导性及心肌的心律性 的作用，适用于阵发性心动过速、早搏、房颤和心房扑动。 代谢：代谢物N-乙酰普鲁卡因胺也具有抗心律失常活性。 26 IB类钠类钠 通道阻滞剂剂 莫雷西嗪 兼有IB 、IC类钠通道阻滞剂的作用， 扩张冠脉，解痉 27 局麻、 抗心律失常 28 IC类钠类钠 通道阻滞剂剂 氟卡尼 v强大的钠通道抑制能力。 v常在其他药物无效时使用。 IC类钠类钠 通道阻滞剂剂 v 氟卡尼（flecainide） 29 临床应用：目前已知的作用最强的抗心律失常药，具有稳定心 肌细胞膜，延长复极化作用。 普罗帕酮（propafenone） 30 v 直接作用于细胞膜的抗心律失常药，对心肌传导细胞有局部麻醉作 用和膜稳定作用，还具有一定的受体拮抗和钙拮抗活性。 钾离子通道结构示意图 钾通道阻滞剂 *胺碘酮（amiodarone） 作用机理：选择性作用于心肌钾离子通道，延长APD(动作 电位时程)。 化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)-4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘苯基 甲酮； 特点：吸收、起效慢，代谢半衰期长； 作用机理：广谱抗心律失常药，对、受体和钠、钙离子通道也有阻 滞作用。 32 胺碘酮的合成 33 钙通道阻滞剂 通过阻滞钙通道发挥抗心律失常效应 维拉帕米 地尔硫卓 34 3 抗心绞绞痛药药 Antianginal drugs 病理生理机制：心肌暂时缺血缺氧 冠状动脉痉挛 药理基础：改善心肌血氧供需矛盾 消除冠状动脉痉挛 35 定义：冠状动脉供血不足引起的心肌 急剧的、暂时的缺血和缺氧综合症 抗心绞痛药学习重点 v熟悉抗心绞痛药的分类及各类作用机理。 v掌握硝酸甘油。 v了解抗心绞痛药的发展。 v了解单硝酸异山梨酯、吗多明。 I NO供体药物 NO donor drugs II 钙拮抗剂 Calcium antagonists III -受体拮抗剂 -antagonists 分 类 37 临床常用硝酸 酯类药物 38 硝酸甘油 I. NO供体药物 （ NO donor drug） 作用比较 药物给药方式 起效时间 min 作用时间 min 亚硝酸异戊酯吸入0.51 硝酸甘油舌下230 丁四硝酯口服15360 硝酸异山梨酯口服15560 戊四硝酯口服205.560 39 NO供体NO鸟苷酸环化酶 GTPcGMPcGMP蛋白激酶 缓解心绞痛等症状血管松弛扩张去磷酸轻链肌凝蛋白肌凝蛋白 激活 激活 40 作用机理 1998年诺贝尔医学奖或生理学奖 代表药物：*硝酸甘油（nitroglycerin） 化学名： 1,2,3-丙三醇三硝酸酯 理化性质：挥发性、易吸潮、受热或震动易爆炸。 给药方式：舌下含服，可避免首过效应。 临床应用：短效速效抗心绞痛药物。 41 单单硝酸异山梨酯酯 （Isosorbide mononitrate） 生物利用度高，临床用于冠心病的治疗和预防心绞痛的发作 42山梨醇脱水山梨醇 吗多明（molsidomine） 潜在NO供体药物 43 NO v 掌握抗高脂蛋白血症药的类型。 v 掌握苯氧乙酸类药物的结构特点及构效关系。 v HMGCoA还原酶抑制剂的概念、作用机制及构效关系； v 掌握吉非贝齐、洛伐他汀 v 熟悉抗高脂蛋白血症药的作用机制。 v 熟悉氯贝丁酯、烟酸、氟伐他汀 4 血脂调节药调节药 学习重点 脂蛋白生化基础 v 血脂：血浆浆或血清中所含的脂质质，以及与 载载脂蛋白所形成的各种脂蛋白：胆固醇酯酯 （CE）、甘油三酯酯 （TG）为为核心，外包 胆固醇（CH）和磷酯酯 (PL)构成的球形颗颗 粒. v 血脂的来源： - 外源性血脂：从食物摄摄取的脂类经类经 消化 吸收进进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细细胞及其他组组 织织合成释释入血液 45 46 脂蛋白： 脂类与血浆中的蛋白结合 脂蛋白分类 47 48 高脂（蛋白）血症 本身无症状； 高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。 抗高脂血症药物心血管疾病的预防药物。 抗高脂 蛋白血 症药物 分类 调血脂药物 抗氧化药物 多烯脂肪酸类 动脉内皮保护剂 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂 植物固醇类 HMG-CoA还原酶抑制剂 苯氧乙酸类 烟酸类 50 （一）HMG-CoA还原酶抑制剂 vHMG-CoA还原酶：是体内胆固醇生物合成的限速酶，能催化HMG- CoA还原为甲羟戊酸。 vHMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高 胆固醇血症 有一定的肝脏毒性肝功能监测 51 活性形式前药内酯 HMG-CoA还原酶抑制剂 普伐他汀 活性代谢物 辛伐他汀 甲基化衍生物 美伐他汀 洛伐他汀 来源：霉菌发酵、半合成、全合成 R1 R2 美伐他汀 H H 洛伐他汀 CH3 H 辛伐他汀 CH3 CH3 52 （桔青霉菌） （红曲霉素、土曲霉素） HMG-CoA还原酶抑制剂的发现 *洛伐他汀（ Lovastatin） 53 结构特点：六氢萘环、四氢吡喃环、丁酸酯 v前药 v在体内水解为羟基酸衍生物，成为HMG-CoA 还原酶的有效抑制剂 活性必需 疏水部位、平面性 烃基相连，乙基、乙烯基 位烷基取代，以甲基活性最好 HMG-CoA还还原酶抑制剂剂的构效关系 54 发展方向 v 天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性好，无严重不良 反应。 v 化学结构复杂，异构体多，合成不易 v 开发结构简单、安全有效的HMG_CoA还原酶抑制剂。 55 对氟苯基取代的吲哚环系统 直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶 发现 v 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆 固醇的目的。 v 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇 合成的作用。 56 （二）苯氧乙酸类 发展 v 对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。 v 作用最为显著的是： 57 氯贝丁酯（clofibrate） 化学名：2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯， 又名安妥明（Atromid）、冠心平 代谢: 在体内水解为活性代谢物氯贝酸 药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用” 不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死 亡率已超过改善冠心病的病死率。 筛选 58 对氯贝丁酯结构改造发现吉非贝齐 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约30个 吉非贝齐为代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL 吉非贝齐（gemfibrozil） 化学名：5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸 结构特点：羧基药物降脂活性作用的必要条件 59 芳基 脂肪酸 60 吉非贝齐的合成 作用 v 明显显的降低甘油三酯酯的作用 v 主要降低极低密度脂蛋白（VLDL） v 低密度脂蛋白（LDL）降低较较少 v 还还具有降低腺苷酸环环化酶的活性和抑制乙酰辅酰辅 酶A的作 用 v 临临床应应用：适用于高脂蛋白血症以及