慢性粒细胞性白血病分子靶治疗课件

慢性粒细胞性白血病 分子靶治疗 常熟市第二人民医院 解关兴 慢性粒细胞白血病（ chronic granuocytic leukemia） 是一种发 生于早期多能造血干细胞上的恶 性骨髓增生性疾病 临床表现 1 各种年龄均可发病，中年多见， 男性 略多于女性 2 起病缓慢，可因健康检查或其他 疾病就医时才发现血象异常，或 脾肿大而就诊 3 胸骨压痛（），脾肿大，巨脾 。 l 病程演变 慢性期 加速期 急变期 实验室检查 慢性期 一、 血象 白细胞增高 ，20200109L，或更高， 外周血片分类，见各阶段粒细胞，嗜酸、 嗜硷增多。 二、骨髓象 增生明显至极度活跃，以粒系为主，原始 细胞10%,嗜酸，嗜硷粒细胞增多。 三、 血中性粒细胞硷性磷酸酶（NAP） 活性减低或呈阴性反应。 加速期 1 患者有发热、虚弱、体重下降、脾迅速 增大、胸骨和骨骼痛、贫血、出血 2 实验室检查 血骨髓原始细胞10 血嗜硷性粒细胞20 血小板进行性减少或增多。 染色体检查出现其它染色体异常，如+8, 双Ph,17 号染色体长臂的等臂等。 CFU-GM 培养集簇增加、集落减少 骨髓活检胶原纤维增生。 急变期： 实验室检查 骨髓中原始细胞20 或原单幼单20 或原淋幼淋20 外周血原粒早幼粒30 骨髓中原粒早幼粒50 出现髓外原始细胞浸润 CML细胞遗传学及分子生物学改变 Ph染色体，t(9;22)(q34;q11) bcr/abl基因 m-RNA p-210蛋白质 p-210蛋白质有明显增强的酪氨酸激酶的活性，该 酶 在介导细胞间信号传递以及干扰正常造血细胞增生 调节中起重要作用。 Ph 染色体可见于粒、红、单核、及巨核细胞中。 PCR检测 bcr/abl融合基因灵敏度达成1105。 Ph 染色体 Nowell和Ungerford, 1960 描述, 95%慢性髓性白血病病 人小G组染色体异常 特异性遗传缺陷 labl基因存在于9号染 色体3区4带 (9q34) 几 乎全部易位到22号染 色体1区1带 l22号染色体其余部分 易位到9号染色体（ 22q11) l染色体易位表示方法 ： t(9;22) (q34;q11) 治疗 一、化学治疗 1 羟基脲 2 白消安（马利兰） 3 靛玉红 二、骨髓移植 三、白细胞单采 四、脾区放射和脾切除术 五、慢粒急变期治疗 六、干扰素治疗 七、分子靶治疗： 格列卫（Gleevec) 格列卫作用机理 格列卫特异性阻断ATP在酪氨酸激酶 上的结合位置，使酪氨酸不能磷酸化， 从而抑制BCR/ABL阳性细胞的增殖。 格列卫作用机制示意图 格列卫的药理学特征 口服后快速完全吸收98% 半衰期(t1/2) 1822 小时: 每日一次剂量 是适当的 每日口服400-600 mg/天28天可达到HR 用格列卫时需要注意：格列卫与其他 药物相互作用影响CYP3A4和 CYP2D6 酶 适应证 慢性粒细胞白血病（CML）的： 慢性期 加速期 急变期 也可用于Ph+ AML/ALL 剂量、用法 包装：胶囊,100mg/粒*120粒/盒 CML推荐剂量： 慢性期:400mg，po.qd. 加速期:600mg，po,qd. 急变期: 600mg，po,qd. 宜在进食时服用，并饮一大杯水。 CHR 完全血液学缓解 MCR 主要细胞遗传学缓解 (=35%Ph+) CCR 完全细胞遗传学缓解 II期临床试验结果（IFN- 治疗失败或不耐受者） 慢性期 加速期 急变期 CHR 95% 34% 8% MCR 60% 24% 16 % CCR 41% 17% 7% 进展 11% 40% 80% Druker B J, seminars hemato 2003, III期临床试验（新诊断慢粒慢性期 ） 格列卫 IFN+Ara-c CHR 96% 67% MCR 83% 20% CCR 68% 7% 不耐受 0.7% 23% 进展 1.5% 7% N=533 N=533 Druker B J, seminars hemato 2003, 例数 HCR 慢性期 7 7 加速期 5 4 急变期 14 6 孟凡义 ，中华血液，2004 副作用 水肿 53% 恶心 42% 肌肉痉挛 35% 肌肉骨痛 33% 皮疹 31% 疲劳 30% 腹泻 30% 副作用 头痛 28% 关节痛 26% 腹痛 23% 肌痛 20% 出血 18% 呼吸困难 15% 呕吐 15% 头晕 13% 耐受性 由于药物的副作用而中断用药： 慢性期仅在1的病人， 加速期2的病人， 急变期5的病人 格列卫的主要缺点 l对静止期的BCR/ABL阳性细胞无作用， 因而不能根治恶性克隆。 l对加速期和急变期效果不理想。 l