糖尿病的口服药物课件_2

| 福泉市第一人民医院内二科 杨焯富 1 | 药物联用 3 糖尿病的药物治疗 1 糖尿病口服药物分类2 内容 2 | 2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预 3 2型糖尿病进程 的风险 因素 糖代谢参数 时间 糖尿病前期糖尿病 血糖 药物治疗需求 糖尿病并发症 体重 心血管风险 低血糖风险 细胞功能 诊断糖尿病 | 糖尿病理想的口服药物 4 减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于单药治疗或联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程 | 糖尿病治疗药物学上的里程碑 19211929 2010 2004 1998 1997 1996 1995 1980 1979 1966 1955 发现胰岛素 双胍类 磺脲类 格列本脲 DNA技术生物合成人胰岛素 -糖苷酶抑制剂 格列美脲 胰岛素类似物 餐时血糖调节剂：格列奈类 噻唑烷二酮类 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂 SGLT-2抑制剂 5 | l2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运 动疗法可达到满意的血糖控制标准。 l但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法 的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。 l因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使 用口服降糖药。 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. 6 | 药物联用 3 糖尿病的药物治疗 1 糖尿病口服药物分类2 内容 7 | 口服降糖药的分类 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010. 8 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂 促胰岛素分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂 非促胰岛素分泌剂 | 2型糖尿病降糖药物的作用靶点 Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226. 9 -糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物在肠道的吸收 噻唑烷二酮 增加骨骼肌摄取葡萄糖，减 少脂肪组织分解 磺脲类 刺激胰岛细胞分泌胰岛 素增加 双胍类 (二甲双胍) 增加肌肉组织摄取葡萄糖， 减少肝糖原分解和糖异生 格列奈类 刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加 DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高 内源性GLP-1和GIP的水平 | 磺脲类格列奈类双胍类 噻唑烷二酮类 -葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 10 | 磺胺类药物的发现历程 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 Joslin糖尿病学第14版 1942年 发现 l1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌 感染时能导致患者血糖降低 l研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖 l1942年Marcel Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用 l1942年Loubatires发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用 1942 法国故事 1954 德国故事 11 | 第一代磺脲的问世 l1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于 治疗T2DM l第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等 Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827 1954年 问世 l第一类类口服的降糖药药 l降糖效果显显著 l作用时间过长时间过长 l受体亲亲和力小,通透性差 l服用剂剂量大(200-3000mg/d) l严严重持久低血糖反应应多 l药药物相互作用多 优优点缺点 12 | 第二代磺脲的改进 Joslin糖尿病学第14版 1966年 改进 醋磺己脲 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 1966年 格列苯脲 n低n较较高 脂溶性 细细胞膜通透性 n差n较较好 药药物互相作用n多n少 服用剂剂量n数百-千mg/dn几十mg/d 受体亲亲和力 一代二代 改 良 13 | 磺脲类药物的降血糖机制胰腺内作用 杨文英.中华内分泌代谢杂 志,2004; 24(3):附录4a. Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36. 14 Kir1 Kir1 Kir2 Kir2 SUR1 VDCC 葡萄糖 ATP ADP (-) Ca2+ Ca2+ 胰岛素释放 K+ Glut2 K+ 依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径 不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径 磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素 分泌作用模式 | 磺脲类药物的降血糖机制胰腺外作用 杨文英.中华内分泌代谢杂 志,2004; 24(3):附录4a. 15 | 磺脲的特点与缺陷 1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版 缺陷 NA 924#6-121-210半衰期(h)1 肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏 肾脏、胆道各 50% 排泄途径1 1.5-2% 42313*NA1.5-4.5 1.4%1.5-1.84% 格列喹酮喹酮格列齐齐特格列吡嗪嗪格列苯脲 达峰时间(h)1 1.2-1.9%疗效(HbA1c)2 格列美脲 l不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 l主要作用是增加后期的胰岛素分泌 l低血糖的发生率高 l体重增加 16 | 化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮 达峰时间3-43-41-26-122-3 半衰期6-126-122-42-43 清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿 50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便 95%-粪 便 代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制 糖作用血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 磺脲类药物药代动力学 17 | 指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹 血糖仍250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双 胍类降糖药后有所改善。 原发性失效 指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经 过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加 大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（ 11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持 续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。 继发性失效 磺脲类药物的失效 协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999. 18 | 磺脲类的适应证 19 | 磺脲类药物使用原则 l治疗应从小剂量开始 l第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 l用药频率： u第二代一般qd-tid u格列美脲 qd l最大量 u第二代除达美康外均为 6片/日 u格列美脲不超过 8mg /日 l肾功能较差者使用格列喹酮较安全 l对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 l消渴丸的主要成分是格列苯脲 20 | 磺脲类药物的不良反应 l磺脲类主要不良反应为低血糖 u低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间 长，导致永久性神经损害。 u老年人慎用，个体差异较大。 l体重增加（高胰岛素血症） l5%的胃肠道反应 l皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 l少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. 21 | 磺脲类禁忌症 22 1型糖尿病1 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状 态 2 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时3 哺乳期糖尿病患者4 | 磺脲类格列奈类双胍类 噻唑烷二酮类 -葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 23 | 格列奈类的作用机制关闭细胞膜的KATP 24 去极化 Ca+ K + 140 Kd Ca+ 65Kd 格列奈类 Kir 6.2 SUR 1 磺脲类 SUR 1 Kir 6.2 胰岛素 l与SUR1的结合和解离速度更快、作用 时间更短、亲和力更强； l与磺脲类药物不同，该药不进入细胞 内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素 直接分泌； | 格列奈类的特点 l快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生 理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即 可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能 性减小； l口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期 1小时左右，34小时后作用基本消失。 l不影响心脏缺血预适应； l对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用； Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719 25 | 格列奈类与二代磺脲比较 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072. 给药方式 服用 肾功能不全 剂量 餐后血糖波动 低血糖 血糖控制 体重增加 符合生理性促泌 有禁忌 2-320mg/d 较多 发生率较高 不能改善早相 部分降FPG为主，部分降 PPG为主 25kg 第二代磺脲类药物 每日1-2次 去除此禁忌症 0.5-4mg ac 小 严重低血糖罕见/比 磺脲类低，且程度轻 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 瑞格列奈 有禁忌 60-120mg ac 小 极少发生严重低血糖 ，低于磺脲类 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 那格列奈 26 | 格列奈类的适应证 27 | 那格列奈的起效快速 l达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时 l口服绝对生物利用度: 72% l蛋白结合率： 97-99% l排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄； 6-16%以原形从尿液排泄 ； l餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟 l口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药 影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低 血糖。 l与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快， 但不引起长时间的胰岛素释放。 28 | 瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖 29 服药后时间(分钟) 0100200 25 20 15 10 5 0 300400 起效时间：50%），对于蛋白质为主 的饮食，效果欠佳 l进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 l从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 l单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖， 只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 55 | -葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的 碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。 56 | -葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. 57 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、 溃疡、消化不良、疝等） 1 肝、肾功能损害者慎用2 妊娠期和哺乳期3 对此药呈过敏反应者4 18岁以下糖尿病患者慎用5 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用6 | 磺脲类格列奈类双胍类 噻唑烷二酮类 -葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 58 | 肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26 ：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag. 59 胰腺肠 营营养物质质信号 葡萄糖 激素信号 GLP-1 GIP 胰高血糖素 （GLP-1） 胰岛岛素 （GLP-1,GIP） 神经信号 细细胞 细细胞 注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 | 肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246. 60 l由远端消化道L细胞分泌 (回肠 和结肠) l以葡萄糖依赖的模式促进细胞 释放胰岛素 l以葡萄糖依赖的模式抑制细胞 分泌胰高糖素，从而抑制肝糖 输出 l在动物模型及离体人类胰岛中 增强beta细胞增殖和存活 l由近端消化道K细胞分泌（十二 指肠） l以葡萄糖依赖的模式促进细胞 释放胰岛素 l在胰岛细胞系中增强细胞增殖 和存活 GLP-1（胰高糖素样肽样肽 1） GIP（葡萄糖依赖赖性促胰岛岛素多肽肽 ） | 以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制 Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4酶 抑制剂 DPP-4 酶 GLP-1 类似物 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV 61 | 新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂 lDPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解 GLP-1 DPP-4 GLP-1无活性产物 DPP-4抑制剂 v目前常见： Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀） 62 | DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异 DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物 作用机制 抑制内源性肠促胰 岛激素降解以增加 其水平 合成肽， 有类似 肠促胰岛激素的 作用 促进胰岛素分 泌 + 降低胰高血糖 素 + 恶心/ 呕吐-+ 体重减轻-+ 给药途径口服注射 63 | 互动问题-1 l糖尿病治疗药物的作用点不包括 A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性 64 | 互动问题-2 l吡格列酮的作用主要是 A 增加细胞对胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏 65 | 互动问题-3 l阿卡波糖的作用主要是 A 增加胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏 66 | 互动问题-4 l二甲双胍的作用不包括 A 抑制蛋白质转化为糖 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性 67 | 药物联用 3 糖尿病的药物治疗 1 糖尿病口服药物分类2 内容 68 | 单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet.1998;352:854865. 69 平均HbA1c水平 (%) 024 0 6 7 8 9 6810 治疗年限 (年) 正常值上限 (6.2%) ADA 靶目标 (7.0%) 改善生活方式 (n=200)胰岛素 (n=199) 氯磺丙脲 (n=129)格列本脲 (n=148) 二甲双胍 (n=181) | 口服药联用的指南推荐 中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6):540559. 70 不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗。两种口服药联合 治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗（每日1次基础胰岛素或 每日12次预混胰岛素）或采用3种口服药间的联合治疗。 AACE/ACE 2009指南推荐: l联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用 l