慢性乙肝防治指南解读（罗）课件

2010版 解 读读 桃江县人民医院感染科 罗介凡 2010版慢性乙肝防治指南的历程 主要内容 一、病原学1 二、流行病学2 三、自然史3 四、预防4 五、临床诊断5 六、实验室检查6 七、影像学诊断7 八、病理学诊断8 九、治疗的总体目标 9 十、抗病毒治疗的一般适应证 10 主要内容 十一、干扰素 治疗 11 十二、核苷（酸）类似物治疗 12 十三、免疫调节治疗13 十四、中药及中药制剂治疗14 十五、抗病毒治疗推荐意见 15 十六、特殊情况的处理 16 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 17 十八、抗纤维化治疗 18 十九、患者随访 19 . 内 容 一、病原学 1、 HBV基因组又称HBV-DNA,由3200bp组 成,为部分双链环状DNA。cccDNA半寿期较 长，很难从彻底清除。 一、病原学 2、目前HBV分为A-I九个基因型。各 基因型又可分为不同亚型，我国主要 是B和C。 l基因型和疾病进展和IFNa治疗效果 有关。HBV应答率：BC，AC、D。 . 全世界乙肝病毒感染的流行概况 二、流行病学 l中国从乙肝高流行区过渡到中流行区（见下图） 我国属 HBV 感染中流行区，2006年全国乙肝流行病学 调查显示：我国159岁人群HBsAg携带率为：7.18%，5 岁以下儿童HBsAg携带率为：1%。据此推算，我国现有 的HBV感染者为九千三百万人，其中慢性乙型肝炎患者约 两千万例。 . 我国乙肝感染现状 二、流行病学 2、传播途径 HBV 是血源 传播疾病， 主要经血 （不安全注 射等）、母 婴、及性接 触传播； HBV不经呼 吸道和消化 道传播;日 常学习、工 作或生活接 触一般不会 传染 HBV HBV经吸 血昆虫传 播未证实 三、自然史 代偿期肝硬化 5年病死率14-20% 急性急性 HBVHBV感染感染 慢性乙肝慢性乙肝 5年 12-25% 肝硬化肝硬化肝癌肝癌 5年 6-15% 围生（产）期：90% 婴幼儿期：25%-30% 5岁以后：5%-10% 失代偿期肝硬化 5年病死率70-86% 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素 三、自然史 婴幼儿期HBV感染可人为地划分为4个期： 免疫清除期免疫清除期非活动或非活动或 低复制期低复制期 再活动期再活动期 不治疗 但应检测 免疫耐受免疫耐受 需治疗 不治疗 但应检测 需治疗 三、自然史 合并HCV、 HDV或HIV感 染 病毒载 量高 嗜酒 ALT反复地 波动 HBeAg持 续阳性 ALT水 平高 发生肝硬 化的高危 因素 三、自然史 四、预防 包括四个方面： l乙型肝炎疫苗预防 l传播途径预防 l意外暴露HBV后预防 l对患者和携带者的管理 传染源 传播途径 易感人群 四、预防 接种对象接种对象 新生儿，其次为婴幼儿、15岁以下 未免疫人群和高危人群。 接种方法接种方法 按照0、1、6个月程序20g重组酵 母（接种后有抗体应答者保护效果 一般至少持续12年） 1、乙型肝炎疫苗预防（预防HBV感染的最有效方法 ） 注意注意 事项事项 1、新生儿：要求在出生后24hr内接种。 单用疫苗阻断母婴传播保护率87.8%，联 合 HBIG 保护率95-97%。 2、对免疫功能低下或无应答者：应增加 疫苗的接种剂量和针次；对无应答者可 再接种3针，接种后12个月检测抗-HBs ，如仍无应答，可接种60g重组酵母乙 型肝炎疫苗。 四、预防 2、传播途径预防 l推广安全注射、医疗器具应严格消毒、严防医 源性传播、理发等用具应严格消毒； l不共用剃须刀和牙等用品； l进行正确性教育； l对HBsAg阳性孕妇:应避免羊膜腔穿刺，并缩短 分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生 儿暴露于母血的机会 四、预防 3、意外暴露HBV后预防 （1）血清学检测：立即检测HBVDNA、乙肝两对半、肝功能等， 并在3和6个月内复查； （2）主动和被动免疫： 如已接种过乙肝疫苗，且已知抗-HBs10mIU/ml者：可不进行特殊处理。 如未接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不详 ： 应立即注射HBIG200-400IU，并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g， 于1和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g 四、预防 4、对患者和携带者的管理 l 诊断急性或慢性乙型肝炎时，应报疫情。 l 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能献血和国 家法律规定不能从事的特殊职业(如服兵役等)以外， 可照常生活、学习和工作，但要加强随访 l 乙肝患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液 中HBV DNA水平 四、预防 有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，HBsAg和(或) HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。 慢性 乙型肝炎 隐匿性 慢性乙肝 乙型肝炎 肝硬化 携带者 慢性HBV携带(耐受) 非活动性HBsAg携带 HBeAg(+) HBeAg(-) 慢性 HBV 感染 代偿期 失代偿期 HBsAg(-)，HBV NDA(+) 根据肝功能损害程度 分为轻度/中度/重度 分为活动期/静止期 ALT正常 五、临床诊断-携带者 五、临床诊断-携带者 慢性(活动性)HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性， 血清ALT和AST正常， 肝组织学检查一般无明 显异常。 v非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性，HBV DNA阴性， 血清ALT和AST正常， 肝组织学检查一般无明 显异常。 vHBeAg阴性慢乙肝 血清HBsAg阳性， HBV DNA阳性 HBeAg阴性，抗-HBe阳性 或阴性， 血清ALT/AST持续或反复 异常， 肝组织学检查有肝炎病变 。 vHBeAg阳性慢乙肝 血清HBsAg阳性， HBV DNA阳性 HBeAg阳性，抗-HBe阴性 血清ALT/AST持续或反复 升高， 肝组织学检查有肝炎病变 。 五、临床诊断-慢性乙型肝炎 v隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA阳性 有慢性乙肝的临床表现。 可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 五、临床诊断-隐匿性慢性乙型肝炎 代偿期肝硬化 Child-Pugh A级 轻度临床症状及肝功异常 无肝功能失代偿表现 可有门脉高压征：脾功亢 进及轻度食管胃底静脉曲 张 无食管胃底静脉曲张破裂 出血、腹水和肝性脑病等 并发症。 失代偿期肝硬化 Child-Pugh B、C级。 有肝功能失代偿表现，如 血清白蛋白35g/L，胆 红素35mol/L， ALT/AST不同程度升高， PTA 60% 有食管胃底静脉曲张破裂 出血、肝性脑 病、腹水 等严重并发症。 五、临床诊断-乙型肝炎肝硬化 六、实验室检查 1、生化学检查 ALT、AST; 血清胆红素(BIL); 凝血酶原时间(PT); 胆碱酯酶(ChE); 白蛋白(ALB); 甲胎蛋白(AFP) 六、实验室检查 2、HBV血清学检测 3、HBV DNA、基因型和变异检测 HBV DNA以国际单位（IU）/mL或 拷贝/mL表示，1IU相当于5.6拷贝。 1、可对肝脏、胆囊、脾脏进行 B 超、电子计算 机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等检查 七、影像学诊断七、影像学诊断 七、影像学诊断七、影像学诊断 2、肝脏弹性测定 l优点：无创伤性、操作简便、可重复性好 ，能够识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维 化早期肝硬化。 l缺点：测定成功率及测定值易受影响，并 不易准确区分相邻的两极肝纤维化。 八、病理学诊断 l慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区 及其周围炎症。 l慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原 学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝 组织炎症坏死的分级（G14）、纤维化程度 的分期（S14）。 级级汇管区及周围汇管区及周围 小叶内小叶内HAIHAI积分积分 0 0 无炎症 无炎症 0 1 1 汇管区炎症 变性及少数坏死灶1-3 2 2 轻度碎屑样坏死变性，点、灶状坏死4-8 3 3 中度碎屑样坏死 变性，坏死重，或见桥 形坏死 9-12 4 4 重度碎屑样坏死 桥形坏死范围广累及多 个小叶，小叶结构失常 13-18 八、病理学诊断 慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准 期期纤维化程度纤维化程度 HAIHAI积分积分 0 0 无 0 1 1 汇管区扩大，纤维化1 2 2 汇管区周围纤维化或纤维间隔形成，小叶 结构保留 2 3 3 纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化3 4 4 肝硬化 4 慢性肝炎纤维化程度(S)分期标准 八、病理学诊断 九、治疗的总体目标 l 总体目标：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细 胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿 、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生 活质量和延长存活时间。 l 治疗包括：抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、 抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。 十、抗病毒治疗的一般适应证 1、一般适应证包括： (1)HBeAg阳性者，HBV DNA 105拷贝/ml,（相当于20000IU/ml ）； HBeAg阴性者HBV DNA 104拷贝/ml,（相当于2000IU/ml）； （2）ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血清总胆红素应40岁者：也应考虑抗病 毒治疗 ; （2）对ALT持续正常但年龄40岁：最好进行肝活检；如 果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或 纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗; （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者： 建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证 3、注意事项： l 在治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的 ALT升高 l 排除应用降酶药物后ALT暂时性正常 l 肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST 水平可高于ALT，可将AST水平作为主要指标 十、抗病毒治疗的一般适应证 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b） 和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢 性乙型肝炎。 IFN-治疗慢性乙肝患者HBeAg血清转换 率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发 生率均优于未经干扰素治疗者。 十一、干扰素治疗 HBeAg阳性的慢性乙肝患者，PegIFN 2a 治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转 换率为32%，停药随访48周时HBeAg血清学 转换率为43%。 十一、干扰素治疗 HBeAg阴性的慢性乙肝患者，PegIFN 2a治疗48周，停药随访24周时HBV DNA40岁、男性、有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升 高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 l 非活动性HBsAg携带者：6个月应复查肝功能、病毒学 水平、AFP和影像学检查 十五、抗病毒治疗推荐意见 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1普通IFN- 3-5MU qod或每周3次， 疗程6-12个月 2聚乙二醇IFN- 2a 180 g，qw 疗程6-12个月 3聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg，qw 疗程6-12个月 4 拉米夫定 100 mg qd ， 疗程至少2年 5阿德福韦酯 10 mg qd， 疗程至少2年 6恩替卡韦 0.5 mg qd， 疗程至少2年 7. 替比夫定 600 mg qd， 疗程至少2年 十五、抗病毒治疗推荐意见 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷类似物治疗。 1普通IFN- 3-5MU， qod或每周3次，疗程至少1年 2聚乙二醇IFN-2a 180g， qw 疗程至少1年 3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同 前 疗程至少2年半 十五、抗病毒治疗推荐意见 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 l 治疗适应症： l1、HBeAg阳性：HBV DNA 104拷贝/mL； ALT正常 或升高。 l 2、HBeAg阴性：HBV DNA 103拷贝/mL；ALT正常 或升高。 l 选用耐药发生率低的核苷类似物，疗程不确切； 慎用干扰素。 十五、抗病毒治疗推荐意见 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 l 适应症：只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST 是否升高 l选用耐药发生率低的核苷类似物治疗，不能随 意停药； l 禁忌干扰素。 十五、抗病毒治疗推荐意见 （六）核苷类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证; 2.谨慎选择核苷类药物; 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗; 4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗; 避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，可导致外周神经肌肉 疾病。 5. 尽量避免单药序贯治疗： 十六、特殊情况的处理 (一) 干扰素治疗无效，可选用核苷类似物再治疗； （二）经核苷类似物治疗至少6个月时：血清HBV DNA下降 幅度2 log10，应改变治疗方案继续治疗； (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者 应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和 ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核 苷类似物。 十六、特殊情况的处理 （四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗 l 对HBV DNA104拷贝/mL，而HCV RNA测不到： 应先治疗HBV感染。 l 对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者：应 先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3 个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫 定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 HBV/HCVHBV/HCV共感染者共感染者 HBV DNAHCV RNAALT推荐方案 低于检测下限可检出正常参照HCV治疗标准方案 可检出可检出2ULN根据病情，HCV标准方案， 可联合核苷（酸）类似物 可检出低于检测下限2ULN参照HBV指南 低于检测下限低于检测下限正常暂不治疗，定期监测 十六、特殊情况的处理 （五）HBV和HIV合并感染患者的治疗 l 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者 （CD 4500mm3）：应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙 型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯。 l 对于正在接受有效HARRT治疗的患者：若HARRT方案中无抗 乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素或阿德福韦 酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗 。 十六、特殊情况的处理 （六）乙型肝炎导致的肝衰竭 l 急性乙型肝炎：有重度或迁延、有重症倾向者，应该给予 抗病毒治疗。 l HBV感染所致的肝衰竭：只要HBVDNA可检出，均应使用 核苷类似物抗病毒治疗； （七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC） 对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者：建议应用核苷类似 物抗病毒治疗。 十六、特殊情况的处理 （八）肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到则 ： l 术前13个月开始服用拉米夫定，100mg qd； l 术中无肝期给予HBIG； l 术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG l 对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核 苷类似物。 对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发 ），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防 十六、特殊情况的处理 （九）妊娠相关情况处理 l 未妊娠者：育龄女性患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用 干扰素或核苷(酸)类似物，且在治疗期间应采取可靠措施避孕 。 l 在口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦过程中发生妊娠的患者 ：在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下 ，治疗可继续。 l 妊娠中出现乙肝发作者：视程度决定是否给予抗病毒治疗，在 充分告知风险、权衡利弊，患者知情同意情况下，可用拉米夫 定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。 妊娠相关情况处理妊娠相关情况处理 育龄期妇女有指征者治疗中妊娠者妊娠中乙肝发作者 IFN或NUC LAM/LdT/TDF 充分告知 签署知情同意 有效避孕 继续 LAM/ LdT/TDF治疗 充分告知 签署知情同意 十六、特殊情况的处理 （十）儿童患者 12岁以上（体重35kg）者： l普通干扰素治疗剂量为36 MU/m2，最大 剂量不超过10 MU/m2 。 l可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 ，或 阿德福韦酯。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 l可选用甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不 饱和卵磷脂制剂以及双环醇等 l不宜同时应用多种抗炎保肝药物 十八、抗纤维化治疗 l抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 l中成药方剂抗肝纤维化，疗效待验证 。 十九、患者随访 1、治疗结束后：不论有无治疗应答，停药后应定 期复查相关指标； 2、对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者：建议至 少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显 像检查。 3、对于ALT正常但HBV DNA阳性者：建议每3个月 检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和 超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。 十九、患者随访 4、对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患 者 (40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高 者)：应每36个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作 CT或MRI)，以早期发现HCC。 5、对肝硬化患者：还应每12年进行胃镜检查或上消化道 X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况 。 慢性乙型肝炎治疗一般流程图 2010版慢性乙肝防治指南的亮点 一、提出优化治疗方案