抗血小板药物365心血管网课件

抗血小板药物的应用抗血小板药物的应用 武警医学院附属医院心内科 张建起 l l 冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（PCIPCI）可有效缓解心绞痛，改善）可有效缓解心绞痛，改善 心能及生活质量，延长寿命，这已被心能及生活质量，延长寿命，这已被2020多年来相关临多年来相关临 床试验和大量临床实践所证实。床试验和大量临床实践所证实。 l l 但是，接受但是，接受PCIPCI治疗的冠心病病人无论是在围手术治疗的冠心病病人无论是在围手术 期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据 报道，术后报道，术后24h24h内急性血栓形成的发生率为内急性血栓形成的发生率为0.6%0.6%，4 4周周 内亚急性血栓发生率为内亚急性血栓发生率为0.5%0.5%18%18%，术后，术后1 1年因血栓性年因血栓性 疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为15.8%15.8%。 前 言 冠脉血栓的形成 血管内皮破损血管内皮破损 血管内皮脱落血管内皮脱落 血管内支架血管内支架 1 1、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致 血栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活血栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活 性下降状态。性下降状态。 2 2、PCIPCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂， 内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程 ，导致局部血栓形成。，导致局部血栓形成。 PCI术后血栓高风险的主要原因 3 3、支架金属表面生物、支架金属表面生物血液相容性降低，易诱发支血液相容性降低，易诱发支 架内血栓形成。接受新的架内血栓形成。接受新的PCIPCI技术，如血管内放射治疗、技术，如血管内放射治疗、 带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植 入术后的内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。入术后的内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。 4 4、接受、接受PCIPCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动的病人往往合并心脏以外其他部位的动 脉，以及冠状动脉脉，以及冠状动脉PCIPCI靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。 电子显微镜下的血小板形态示意图 血小板聚集血小板聚集 形成血栓形成血栓 血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板 内皮细胞 内皮下腔 血小板粘附到内 皮下腔 血小板血栓 血小板激活 抗血栓药物 抗凝药抗血小板药溶栓药 阿司匹林替罗非班 噻氯匹啶 抵克力得 西洛他唑 不同种类抗血小板药的作用机理 抑制作用 促进作用 PGI2 PGE1 促进 腺苷酸环化酶 ATPcAMP5AMP PDE 西洛他唑 Ca2+CaCa2+Ca 贮藏颗粒 释放ADP，5羟色胺等 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2(H2) TXA2 二次聚集 诱导血小板聚集 引起血管收缩 血栓素 合成酶 氯吡格雷 阿司匹林 环氧化酶 纤维蛋白原 GPIIb/IIIa受 体拮抗剂 【阿司匹林】 作用机制：作用机制： 抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少PGH2PGH2和和TXA2TXA2的合成的合成 ； 抑制环氧化酶；抑制环氧化酶； 抗炎作用。抗炎作用。 临床评价：临床评价： A A 最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；最经济，应用最广泛的抗血小板制剂； B B 抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱, ,胃肠道副作用。胃肠道副作用。 如无禁忌症，所有如无禁忌症，所有PCIPCI手术患者均应首选并持续服用。手术患者均应首选并持续服用。 阿司匹林服用后阿司匹林服用后30-4030-40分钟血浆峰值即可出现，服药分钟血浆峰值即可出现，服药1 1小小 时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%40%-50%。 但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-43-4小时出现。小时出现。 阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用 肠溶片时，应嚼碎服用。肠溶片时，应嚼碎服用。 临床应用临床应用 【阿司匹林 】 【噻氯匹定/氯吡格雷】 作用机制：作用机制： 1 1、选择性地与血小板表面、选择性地与血小板表面ADPADP受体受体P2Y12P2Y12 结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血 小板聚集。小板聚集。 2 2、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚 集。集。 临床评价：临床评价： A A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林抗血小板作用等于或略大于阿司匹林 ； B B 起效慢起效慢, , 偶可引起粒细胞减少和血栓偶可引起粒细胞减少和血栓 性血小板减少性紫癜性血小板减少性紫癜(TIP)(TIP)等严重不良反应等严重不良反应. . 自费自费 且价格高。且价格高。 其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量 为为250mg250mg，每日，每日1 1次或次或2 2次。由于它可抑制骨髓，引起次。由于它可抑制骨髓，引起 中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后 者一般先采用者一般先采用300-600mg300-600mg负荷剂量，然后每日负荷剂量，然后每日75mg75mg。 氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个 体中有明显差异。体中有明显差异。 临床应用临床应用 【噻氯匹定/氯吡格雷】 n300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对 ADP诱导的最大血小板聚集率的影响： 600mg优于300mg，但900mg与600mg相似 。 n目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯 吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术 后或急性冠脉综合征初期内联合应用。 【噻氯匹定/氯吡格雷】 【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】 单克隆抗体：单克隆抗体：ReoProReoPro （abciximababciximab 阿昔单抗）阿昔单抗） 肽类：肽类：KGDKGD环肽环肽 IntegrelinIntegrelin（eptifibatideeptifibatide，依替非巴肽），依替非巴肽） 非肽类衍生物：非肽类衍生物：TirofibanTirofiban（替罗非班）（替罗非班） 分分 类类 【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】 作用机制：作用机制： 阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结受体与纤维蛋白原等配体的特异性结 合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形 成，从而达到抗血栓的目的。成，从而达到抗血栓的目的。 临床评价：临床评价： 直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂 贵的抗血小板制剂。贵的抗血小板制剂。 糖蛋白糖蛋白b / ab / a是是 血小板聚集的最后的共血小板聚集的最后的共 同途径，因此糖蛋白同途径，因此糖蛋白 b / ab / a拮抗剂是最拮抗剂是最 强的抗血小板药。强的抗血小板药。 【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】 GPIIb/a受体拮抗剂的共识： .能使术后急性缺血事件的发生率下降 ，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血 管重建术等。 2.三种b/a受体拮抗剂在中的作用均 已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后 天内主要心血管事件下降，而依 替巴肽和替罗非班可使之下降。 .虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都 能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖 尿病的高危患者。 GPIIb/a受体拮抗剂的共识： .b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益 的。 .b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其 抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效 果的重要因素。 .b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能 会增加患者出血的危险性。 【西洛他唑 】 作用机制作用机制 是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内cAMPcAMP增加。增加。cAMPcAMP抑制抑制 血小板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶血小板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶IIIIII ，从而使血小板包内的，从而使血小板包内的cAMPcAMP浓度升高，进入可以使游离钙更浓度升高，进入可以使游离钙更 多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一 次聚集。此外，次聚集。此外，cAMPcAMP增多可以使血小板内增多可以使血小板内TXA2TXA2生成减少，使生成减少，使 ADPADP和和5HT5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。 Thrombin 西洛他唑抑制血小板聚集 的作用机理 Fibrinogen vWF 血小板 Collagen ADP Serotonin Epinephrine TXA2 刺激 传导 血小板 西洛他唑 cAMP PDGF等 阿司匹林 血流切应力 GPIIb/ IIIa 拮抗剂 n对比阿司匹林+噻氯匹啶以及阿司匹林+西洛他唑 对支架术后一月内血栓发生率的影响，两方案并无 显著差异，且后者偏低。 n对比阿司匹林+西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷对 术后的亚急性血栓形成及率，二者 无显著差异。 【西洛他唑 】 慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已 经我国药监局（经我国药监局（SFDASFDA）批准在国内上市。临床试验）批准在国内上市。临床试验 显示，显示，100mg100mg每日每日1212次，有效率达次，有效率达76%88%76%88%。在美。在美 国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉 支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭 窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预 防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加 预防脑卒中再复发适应证的临床试验。预防脑卒中再复发适应证的临床试验。 临床应用临床应用【西洛他唑 】 一、预先治疗一、预先治疗 由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大 的血小板抑制作用，因此有必要对计划行的血小板抑制作用，因此有必要对计划行PCIPCI的病人预先抗血的病人预先抗血 小板治疗。择期小板治疗。择期PCIPCI病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如 服用氯吡格雷服用氯吡格雷75mg/d75mg/d，5 5天以后可达到最大血小板抑制。急诊天以后可达到最大血小板抑制。急诊 PCIPCI病人应在术前给予负荷剂量的抗血小板药物，如病人应在术前给予负荷剂量的抗血小板药物，如ASA 300mgASA 300mg ，氯吡格雷，氯吡格雷300-600mg300-600mg，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用 。目前多主张在。目前多主张在PCIPCI术前使抗血小板药物达到有效浓度。术前使抗血小板药物达到有效浓度。 PCI围手术期治疗原则 二、长期治疗二、长期治疗 由于由于PCIPCI后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长 期抗血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的期抗血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的 结果支持长期服用结果支持长期服用ASAASA。近年公布的。近年公布的CREDOCREDO试验证实，试验证实，PCIPCI术术 后持续服用氯吡格雷后持续服用氯吡格雷1212个月，与仅服个月，与仅服1 1个月比较，可使个月比较，可使MIMI、 中风和死亡联合终点相对危险降低中风和死亡联合终点相对危险降低27%27%。这种受益在所有患。这种受益在所有患 者亚组均一致，且一年时出血并发症未见明显增加，未观者亚组均一致，且一年时出血并发症未见明显增加，未观 察到致死性出血或颅内出血，进一步证实了长期抗血小板察到致死性出血或颅内出血，进一步证实了长期抗血小板 治疗的益处。治疗的益处。 1 1ASAASA的替代治疗：的替代治疗：ASAASA抵抗发生率约为抵抗发生率约为5%5%45%45%；部分；部分PCIPCI术后术后 病人因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能病人因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能 耐受耐受ASAASA治疗；个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、治疗；个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、 哮喘等过敏反应，此时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。哮喘等过敏反应，此时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。 2 2氯吡格雷的替代治疗：当出现氯吡格雷抵抗或不能耐受的副氯吡格雷的替代治疗：当出现氯吡格雷抵抗或不能耐受的副 作用时，可联用作用时，可联用ASAASA、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代 治疗。在国外还可考虑应用血小板治疗。在国外还可考虑应用血小板GPbGPb /a /a受体拮抗剂作受体拮抗剂作 为替代药物。为替代药物。 特殊情况下的抗血小板治疗 3 3极少数情况下病人既是极少数情况下病人既是PCIPCI的强适应证，同时又需尽快外的强适应证，同时又需尽快外 科手术或接受永久起搏器植入等时：可仅对供血功能意义科手术或接受永久起搏器植入等时：可仅对供血功能意义 最大、导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金最大、导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金 属支架植入术，不用或用少于标准剂量的属支架植入术，不用或用少于标准剂量的ASAASA及氯吡格雷，及氯吡格雷， 而将肝素（或而将肝素（或LMWHLMWH）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为 主要治疗药物。主要治疗药物。 4 4氯吡格雷在药物洗脱支架术后、带膜支架术后至少服用氯吡格雷在药物洗脱支架术后、带膜支架术后至少服用 一年、血管内放射治疗后所需服用时间并不一致。一年、血管内放射治疗后所需服用时间并不一致。 临床应用临床应用ASAASA期间不能防止患者发生血栓并发症，或期间不能防止患者发生血栓并发症，或 实验室检查发现实验室检查发现ASAASA对血小板的一种或多种功能没有抑对血小板的一种或多种功能没有抑 制性的影响。心衰患者中制性的影响。心衰患者中ASAASA抵抗发生率抵抗发生率56%56%（David CS David CS ，20022002），稳定性心绞痛患者），稳定性心绞痛患者ASAASA抵抗发生率抵抗发生率29.2%29.2%（ Gum PA, 2001Gum PA, 2001），急性心梗患者），急性心梗患者ASAASA抵抗发生率抵抗发生率35-40%35-40% （KjellKjell A,2003 A,2003）。）。 阿司匹林抵抗 （1 1）外源性因素。如吸烟，运动和精神压力导致）外源性因素。如吸烟，运动和精神压力导致 去甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞去甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞 争抑制作用，争抑制作用，ASAASA剂量不足，血小板寿命短、更剂量不足，血小板寿命短、更 新过快等。新过快等。 （2 2）内源性因素。如）内源性因素。如COX-2COX-2未被抑制，未被抑制，COX-1COX-1的多的多 态性，有核细胞中新生的态性，有核细胞中新生的COX-1COX-1未被抑制，自由未被抑制，自由 射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧 酶活性增强导致酶活性增强导致1212羟花生四烯酸生成增加，磷羟花生四烯酸生成增加，磷 脂酶脂酶A2A2多态性等。多态性等。 ASA抵抗的机制 阿司匹林抵抗的识别 血小板聚集率测定血小板聚集率测定 Platelet Function Analyzer( PFA)-100Platelet Function Analyzer( PFA)-100 血小板血栓素生成测定血小板血栓素生成测定 血小板表面抗原测定血小板表面抗原测定 ASA抵抗的定义 阿司匹林抵抗（符合条以上） *.mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率 *umol/l诱导的血小板聚集率 *快速血小板功能检测阿司匹林反应单位 氯吡格雷抵抗 用药后用药后ADPADP诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的 10%10%，或血小板受体（，或血小板受体（P P选择素）阳性率在用药后降低不超选择素）阳性率在用药后降低不超 过过10%10%。氯吡格雷抵抗的发生率约在。氯吡格雷抵抗的发生率约在5%35%5%35%之间。之间。20032003年德年德 国国MllerMller在在105105例例PCIPCI病例中发现约病例中发现约5%5%的病人对氯吡格雷无的病人对氯吡格雷无 反应，术后反应，术后2 2例支架内发生血栓，均见于对氯吡格雷治疗无例支架内发生血栓，均见于对氯吡格雷治疗无 反应者。氯吡格雷抵抗病人反应者。氯吡格雷抵抗病人MACEMACE发生率为发生率为40%40%，而氯吡格雷，而氯吡格雷 敏感者仅敏感者仅6.7%6.7%。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于 PCIPCI术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。 氯吡格雷抵抗的原因尚不完全清楚，可能氯吡格雷抵抗的原因尚