抗心功不全药ppt课件

Review 1、使用抗高血压药的目的是什么? 2、一线抗高血压药有哪些？请每类各例举12 个药名。 3、各类抗高血压药的作用环节和机制是什么? 第18章 抗心功不全药 Drugs for Heart Failure The department of pharmacology 辛志伟 目的和要求 To be master：强心苷的药理作用、临床应用与 不良反应。 To be familiar with：ACEI、利尿药和-R 阻断 药的抗心功不全作用。 To be known：其他抗心功不全药的作用与用途 。 Professional terms：heart failure，HF；chronic （conjestive） heart failure，CHF；cardiac glycosides；digoxin 第1节 概述 一、概念：心力衰竭（heart failure，HF）是由 多种原因引起的心输出量绝对或相对减少，不 能满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态 或临床综合征。 二、心衰的类别 （一）根据发病急缓分：急性、慢性 （二）根据血流动力学分：高、低心输出量型 （三）按心室功能分：左、右心衰 （四）按心肌功能分：收缩性、舒张性 概述 2 三、心衰的病理生理 （一）形态学变化：心界扩大、心肌重构（顺 应性下降） （二）功能变化：收缩（收缩性）或舒张（舒 张性）障碍；心率；前后负荷；耗氧量。 （三）神经内分泌变化 1、交感神经张力增加：血中NA，但窦弓及 心内压力感受器的敏感性下降。心肌1受体 下调，且与Gs脱偶联。 Fig. 概述 3 2、RAAS活性增加：Ang和醛固酮 3、其他：加压素（AVP）；内皮素（ET ）；肿瘤坏死因子（TNF-）；心房钠 尿肽（ANP）；内皮细胞松驰因子（ EDRF，即NO）等。 四、心功不全的治疗原则 治疗原发疾病；消 除诱因；改善心功能；阻止其恶化。 五、心功不全的治疗药物 （一）正性肌力药（强心苷类、非苷类）：对 收缩性心衰效果良好 常用药 2 【体内过程与分类】 各强心苷因羟基数不同，故脂溶性不同，体 内过程也不同。 【药理作用】 1、对心脏的作用 （1）正性肌力作用： 作用机制： 与心肌细胞强心苷受体结合抑制Na+-K+- ATPase增加胞内Ca2+i浓度 Tab. Fig. 常用药 3 特点： 使心肌收缩敏捷，延长舒张期 增加衰竭心脏的心输出量 降低衰竭心脏的耗氧量 决定心肌耗氧量的主要因素 （2）负性频率作用： 作用机制： Tab. 常用药 4 继发于正性肌力作用 交感神经张力 增加心肌对迷走神经的敏感性 迷走神经张力 心率 （3）对心肌电生理的影响： 作用机制： 直接抑制Na+-K+-ATPase胞内失钾 兴奋迷走神经（K+外流；Ca2+内流） 常用药5 该影响随剂量高低、组织不同、病变情况 不同而异。 结果： 2、对血管的作用 （1）正常时：直接收缩血管（下肢、肠系膜 、冠脉）外周阻力 （2）心衰时：反射性降低交感神经张力直接 缩血管外周阻力 Tab. 常用药 6 3、对神经系统的作用： 治疗量影响不大，大 量或中毒时明显。 兴奋交感神经中枢快速型心律失常 兴奋迷走神经中枢缓慢型心律失常 兴奋CTZ恶心、呕吐 兴奋CNS精神、行为失常，谵妄、惊厥 降低血浆肾素水平拮抗RAAS 4、对肾脏的作用： 正性肌力作用肾血流量肾小球滤过率 抑制肾小管Na+-K+-ATPaseNa+重吸收 利 尿 常用药 7 【临床应用】 1、心功不全：适用于各种收缩性心衰，但病因 不同，疗效也不同。 2、某些过速型室上性心律失常：抑制房室传导 降低室率，改善心室泵血功能 （1）心房纤颤 （2）心房扑动：停药后约1/3可恢复窦律 （3）阵发性室上性心动过速：已少用 Tab. 常用药 8 【不良反应】 因安全范围小（一般治疗量已 达中毒量的60%），且血药浓度个体差异大， 故主要是毒性反应。 表现： 1、胃肠反应（早期反应）：厌食、恶心、呕 吐、腹泻等 原因：兴奋CTZ 常用药 9 2、神经系统反应：头晕、头痛、失眠、谵妄、 视觉障碍（黄视、绿视、视力模糊）特异 性症状。 视觉障碍与其分布于视网膜有关。 3、心脏反应（严重毒性）：各种心律失常。其 中室性早搏和房室传导阻滞最常见。 防治措施： （1）避免和纠正诱发因素 1）电解质紊乱：低血钾、高血钙、低血镁等。 常用药 10 2）老年、肾功不良者慎用 3）心肌缺氧时慎用 （2）掌握好停药指征：频发的室性早搏、窦 性心动过缓；视觉障碍：尤其是色觉障碍。 （3）血药浓度监测 （4）治疗： 1）心律失常的治疗： 快速型：补钾（有房室传导阻滞者除外），防缺 钾比治疗补钾更重要；用苯妥英钠或利多卡因 缓慢型：用阿托品 常用药 11 2）其它：地高辛抗体Fab片段；活性炭（吸附 地高辛）；消胆胺（络合洋地黄毒苷） 【用法】 1、传统用法： 全效量维持量 （1）全效量：即可充分发挥疗效，又不出现毒 性的量。（标志：HR 7080次/分；呼吸困难 减轻、紫绀消失、肺部湿罗音减退、尿量增加 、水肿消退、肝脾缩小）。 1）缓给法：口服地高辛或洋地黄毒苷，34天 内给足。适于轻症、慢性病人。 常用药 12 2）速给法：注射速效类，24小时内给足；适 于重症、急性病人，且两周内未用过强心甙者 。 （2）维持量：每天给予。 疗程：急性者心功好转后即停； 慢性者心功好转后23月停。 常用药 13 2、地高辛恒定给药法： 每日给维持量（0.25 0.375mg），一周达稳态治疗血药浓度。适于 轻症、慢性病人。 优点：疗效与传统给药法相当，而中毒发生 率则明显低于传统给药法。 （二） 非苷类正性肌力药 【药理作用】 加强心肌收缩力 作用机制： 1、受体激动药 2、磷酸二酯酶抑制药（PDEI） Fig. 常用药14 特点：可改善心功，缓解症状和体征，提高运 动耐量，但不能降低死亡率。 【临床应用】 短时用于对强心苷不敏感或有 禁忌的严重心衰。 【常用药物】 1、 受体激动药：多巴胺（dopamine）、多巴 酚丁胺（dobutamine）、异布帕明（ ibopamine）等。 2、PDEI：氨力农（amrinone）、米力农（ milrinone）、维司力农（vesnarinone）、匹 莫苯（pimobendan）等。 Tab. 常用药 15 二、降低心脏负荷药 （一）扩血管药（Vasodilators） 扩静脉减轻前负荷，改善静脉淤血症状； 扩动脉减轻后负荷，增加心输出量，改善动 脉缺血症状。 【常用药物】 【用药注意】 1、应根据病人血流动力学的特点选药。 Tab. 常用药 16 2、用量不宜过大，应维持血压在90100/50 60 mmHg，血压过低可致冠脉血流量减少， 导致心肌缺血；反射性兴奋交感神经，促进 CHF恶化。 （二）利尿药（Diuretics） 【抗心功不全机制】 【常用药物】 氢氯噻嗪：适用于轻中度心衰(心功级) 呋噻米：适用于严重心衰（心功级） 螺内酯：可拮抗醛固酮的作用（心功级）。 Fig. 【用药注意】 排钾利尿药可致低血钾，而低血钾又是诱发 强心苷中毒的原因，故应注意常规补钾。 三、 防止心功恶化药 （一）-R blockers 【抗心功不全机制】 阻断1受体 ：上调心肌1受体，恢复受体- AC系统的信号转导功能；减慢心率、减少 心肌耗氧，并增加心输出量；减少肾素分泌 ，降低RAS功能，防止或逆转心室重构，并扩 张血管；减少NA释放，减少心肌内钙和自 由基，减少心肌死亡。 常用药17 常用药 18 【临床应用】 主用于扩张型心肌病引起的心衰 （可缓解症状，提高运动耐量，改善心功，降 低以及猝死率）。 【用药注意】 1、排除禁忌症：低血压、心动过缓、传导阻滞 、支气管哮喘等。 2、宜在基本用药（强心苷利尿药ACEI） 的基础上加用。 3、从最小剂量（1/10目标量）开始，增量宜慢 （约需3个月达目标剂量）。 4、尽量用1受体阻断药或、受体阻断药。 常用药 19 5、心衰症状加重时暂停加量或减少剂量。 【常用药物】 （二）RAAS抑制药 1、ACEIs和ARB 【抗心功不全机制】 ACEI：抑制Ang的生成及缓激肽的降解 ARB： 竞争性阻断AT1 （1）扩张血管减轻心脏负荷 Tab. Fig. 常用药 20 （2）减少醛固酮分泌增加尿量，减轻水肿， 减轻心脏负荷。 （3）抑制心血管重构增加心血管的舒缩功能 ，阻止病情恶化。 （4）改善血流动力学缓解心衰症状，提高运 动耐量 （5）降低交感神经活性恢复下调的-R数量， 促进-R与Gs的偶联，降低血中儿茶酚胺和精 氨酸加压素的含量改善心功能。 常用药 21 【临床应用】 与利尿药、地高辛合用，作为治疗HF的基 础药，已广泛用于治疗各阶段的HF（可改善 症状，提高运动耐量，改善生活质量，阻止病 情恶化，降低病死率）。 【常用药物】 ACEI：卡托普利、依那普利、西那普利、贝那 普利、培朵普利、雷米普利、福辛普利等。 ARB：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan ）、厄贝沙坦（irbesartan）等 常用药 22 2、醛固酮拮抗剂螺内酯（spironolactone） 【药理作用】 拮抗醛固酮的作用 （1）减轻水钠潴留，减轻心脏负荷。 （2）拮抗醛固酮的促生长作用，防止或逆转心 血管重构，防止心功恶化。 （3）拮抗醛固酮抑制心肌摄取NA的作用，降低 游离NA引起冠脉痉挛和心律失常。 【临床应用】 宜与ACEI合用（单用效果差） 于CHF（可改善心功，降低死亡率） Summary 一、抗心功不全药 （一）正性肌力药：强心苷类；非苷类（受体激动 药、PDEI） （二）减轻心脏负荷药：利尿药；扩血管药 （三）防治心功恶化药：ACEI；ARB；螺内酯；受 体阻断药 二、用药原则 （一）合理选药：强心苷类收缩性心衰（首选或 基础用药）；利尿药常规基础用药；ACEI或 ARB基础用药；非苷类正性肌力药仅偶用 于危重病例；扩血管药适用于顽固性心衰； Summary 2 1受体阻断药扩张性心衰（首选或基础用 药）。 二、心衰的阶梯治疗Tab. Questions 1、强心苷有哪些药理作用、临床应用和不良反 应？ 2、为什么强心苷可用于治疗心衰而肾上腺素则 可用于治疗心跳骤停? 3、治疗不同心衰的基础用药是哪些? To prepare Lessons for Next Class Chapter 19 Anti-anginal drugs (抗心绞痛药) 常用强心苷类药物的分类 类别类别药药物 口服吸收 率 (%) 蛋白结结 合率(%) 肝代谢谢 率(%) 肝肠肠循 环环量(%) 尿中原型 药药物量 (%) 显显效时间时间 (min) t1/2 (h) 慢 效 洋地黄毒苷90100909730702514iv1530 Po120 140 中 效 地高辛50902551056090iv1530 Po60 40 速 效 去乙酰酰毛花苷丙 （西地兰兰） 毒毛花苷K 5 5 5 5 0 0 90100 90100 iv1030 iv510 33 21 Back 心力衰竭 心输出量减少 交感神 经兴奋 动脉缺血症状 静脉瘀血症状 血容量增加 水钠潴留 RAAS激活 Ang增多醛固酮分泌增加 前负荷增加 外周阻力增加后负荷增加 心血管重构 儿茶酚 胺增多 心肌舒缩功能降低 心力衰竭的病理生理 Back （HR加快、血压下降） （胃肠症状、肝脾肿 大、下肢水肿、呼吸 困难等） 强心苷结构示意图 与作用相关的重要基团： 1、C3上型羟基：若脱糖 后即转为型而失活； 2、C14位型羟基：若脱失 或转为型即失活； 3、C17位型不饱和内酯环 ：该环若被打开或饱和， 则作用减弱或消失。 3 1 57 9 17 14 12 15 Back 强心苷对心肌电生理的影响 电电生理特性窦窦房结结心房房室结结蒲氏纤维纤维 自律性 传导传导 性 有效不应应期 Back 与心肌细胞膜强心甙受体 (Na+-K+-ATPase）结合 抑制Na+-K+-ATPase胞内 K+ Na+ 静息膜电位 Na-Ca交换 心律失常 胞内Ca 心肌收缩力现知强心苷受体就是Na+-K+-ATPase ，由、两个亚单位组成，其中亚 单位为其催化亚单位， 亚单位可能 与亚单位的稳定性有关。 强心甙的正性肌力作用机理Back 利尿药的抗HF作用机理 早期：排钠利尿血容量心脏前负荷 后期：血管壁钠含量血管平滑肌对升压物 的敏感性 血管扩张心脏后负荷 Na+-Ca2+交换血管平滑肌内Ca2+ Back 心肌耗氧量的变化 决定心肌耗氧量 的主要因素 心衰时时用强心苷后 收缩缩力 心率 室壁张张力 总总耗氧量 Back 强心苷对不同病因心衰的疗效 致心衰病因疗疗效 1、低输输出量型：高心病、心瓣膜 病、先心病 2、代谢谢障碍型：甲心病、贫贫血性 心脏脏病、肺心病、活动动性心肌炎 3、机械障碍型：缩缩窄性心包炎、 心包填塞、重度二尖瓣狭窄、肥厚 梗阻性心肌病 好(+) 较较差(+) 很差或无效(+/ ) Back 激动1受体 ATP cAMP() AC PDE() 5-AMP 心肌 肌浆网释Ca2+ 胞膜对Ca2+透性 血管平滑肌舒张 胞内Ca2+ 心肌收缩力 心输出量心脏负荷 交感神经张力 迷走神经张力 反射性 非苷类正性肌力药的作用机理 多巴酚丁胺 米力农 维司力农 常用非苷类正性肌力药 类别类别药药物主要特点 -R 激动药动药 多巴胺 多巴酚丁胺 异布帕明 兼能激动动D2、1、受体，小中剂剂量对对心衰有益，过过 量可加重心脏负脏负 荷，诱发诱发 心肌缺血。 可激动动1、 2受体，正性肌力作用强，而正性频频率作用 较较弱。 可激动动D1、D2、 1、 2受体，增强心肌收缩缩力，降低 外周血管阻力，改善肾肾功，降低血浆肾浆肾 素活性和NA浓浓度 。 PDEI 氨力农农 米力农农 维维司力农农 匹莫苯 主要通过过抑制PDE而产产生作用，可增强心肌收缩缩力 ，并降低左室后负负荷，但可增加死亡率。后者不良反应应相 对较轻对较轻 。 抑制PDE作用较较弱，但兼有激活Na+通道、抑制K+通 道、增加心肌对对Ca2+敏感性、抑制TNF- 和干扰扰素-的产产 生与释释放作用。 兼