急性脑出血的血压变异性和结局：interact2随机对照试验的析因分析20140609 ppt课件

急性脑出血后血压变异性与结局： INTERACT2 随机对照试验的析因分析 澳大利亚澳大利亚国家卫生和医学研究国家卫生和医学研究理事会理事会 （NHMRCNHMRC） 提供研究资金提供研究资金 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 20142014年年2 2月月1313日在线出版日在线出版 柳叶刀神经病学杂志影响因子为柳叶刀神经病学杂志影响因子为2323分分 注册号：注册号： NCT00716079NCT00716079 研究背景1 l 在急性脑卒中中，高血压（BP）是已确认的预后决定因素 l 急性脑出血的强化降压治疗研究（INTERACT2）提示早 期降压达标（收缩压140 mmHg）是安全有效的，能改 善躯体功能的结局2 l 血压变异性(BPV)可能预测卒中的结局，但是在脑出血 (ICH)中以往的数据有限 1.Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 2.Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65. 血压变异性与早期神经功能恶化密切相关， 但预测结局的以往数据有限 早期神经功能恶化定义为距发病24小时内NHISS评分增加4分或死亡 收缩压 180-负荷定义为24小时内收缩压读数超过180mmHg的百分比 l 针对发病小于6小时的117例幕上性脑出血患者的观察性研究提示血压 变异性与早期神经功能恶化密切相关 早期神经经功能恶恶化第3个月时时死亡率 OR（95% CI）POR（95% CI）P 年龄0.99（0.924-1.066）0.8321.10（1.027-1.166）0.005* 脑血肿体积1.09（1.048-1.135）0.001*1.07（1.038-1.096） 0.001* 收缩压变 异性1.20（1.047-1.380）0.009*NANA 收缩压 180-负荷1.04（1.001-1.076）0.042*1.014（0.995-1.033）0.148 NA:无数据获得，*P0.05 该研究使用的静脉降压药 为乌拉地尔和拉贝洛尔 Rodriguez-Luna D, et al. Euro J Neurol . 2013; 20: 127783. 研究目的 l 高血压是急性脑卒中的一项预后因素，但是血压 变异性可能也是卒中结局的独立预测因素。我们 评估了开放标签、随机、对照的INTERACT2研 究中受试者血压变异性的预测价值 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. INTERACT2方案概要 Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65. 由CT/MRI证实为急性自发性ICH 发病6小时内 收缩压： 150 - 220 mmHg 无治疗禁忌症 住院患者的体征、 NIHSS、 GCS 和 BP超过7天以上 强化降压组 SBP140 mmHg 标准降压组 指南 SBP180 mmHg 用改良Rankin量表（mRS） 独立评定第90天的结果 2800例样本量得到90%统计效能， 检测主要结果中绝对下降7%（相对下 降14%）的显著性意义（标准降压组 与强化降压组比较：50%对比43%） 随机化 患者试验流程 我们研究了超急性期的2645（93.2%）例受试者和急性期的2347（82.7%）例受试者。 INTERACT2研究队列中2839例患者 45例没有主要终点数据 2794例有主要终点数据 149例被排除 64例在第7天内死亡 85例数据缺失 447例被排除 177例在第7天内死亡 270例数据缺失 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 超急性期定义为首个24h 急性期定义为此后的2-7天 超急性期的2645例急性期的2347例 收缩压的变异性评价和随访 第 1天 时间点 1612 18 24 小时 234567 am pm am pm am pm am pm am pm am pm 研究 1: 第1天的变异性 研究 2: 第2-7天的变异性 超急性期急性期 第90天 2645 位患者 2347位患者 5 次测量 BP 12次测量 BP Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 收缩压的变异性评价和随访 第 1天 时间点 1612 18 24 小时 234567 am pm am pm am pm am pm am pm am pm 超急性期急性期 第90天 2645 位患者 2347位患者 5 次测量 BP 12次测量 BP 关键血压变异性参数- 收缩压的标准差（SD） Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 研究 1: 第1天的变异性 研究 2: 第2-7天的变异性 收缩压的变异性评价和随访 第 1天 时间点 1612 18 24 小时 234567 am pm am pm am pm am pm am pm am pm 随访 超急性期急性期 第90天 随访 2645 位患者 2347位患者 5 次测量 BP 12次测量 BP Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 研究 1: 第1天的变异性 研究 2: 第2-7天的变异性 方法 l 终点 90天时死亡或严重残疾（改良Rankin评分3分） l 统计 Logistic回归模型 在3个模式中调整混杂因子 模式1-年龄、性别和随机化治疗 模式2-上述+地区、高NIHSS 评分和血肿体积 模式3-上述+平均收缩压 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 变变量 超急性期 （首个24小时时：N=2645 ） 急性期 （第2-7天；N=2347） 发发病到随机化治疗疗的时间时间（h），中位数（四分位距 ） 3.7（2.8-4.7）3.7（2.8-4.7） 人口统计统计学 年龄, 均数（标准差） 63.5（12.9） 63.0（12.6） 男性 1643（62.1%） 1442（61.4%） 中国地区 1826（69.0%） 1714（73.0%） 临临床特征 收缩压，均数（标准差）（mmHg）179.0（16.9）178.9（17） 舒张压，均数（标准差）（mmHg）101.2（14.6）101.6（14.4） NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表），中位数 （四分位距）* 10（6-15） 10（6-15） GCS（格拉斯哥昏迷量表 ），中位数（四分位距）14（13-15）14（13-15） 高血压史 1917 /2644（72.5%） 1703/2346（72.6%） 高血压服药史 1188 /2644（44.9%） 1037/2346（44.2%） 以前脑出血史 214/2644（8.1%） 193/2346（8.2%） 以前缺血性或未分类卒中史 300/2644（11.3%） 270/2346（11.5%） 以前急性冠脉事件75/2644（2.8%）59/2346（2.5%） 糖尿病 279（11%） 247（11%） Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. *NIHSS评分范围从0（正常神经状态）到42（昏迷、四肢麻痹） GCS评分范围从15（意识清醒）到0（深度昏迷） 基线特征和降压治疗 -两期患者的基线人口统计学和临床特征基本相似 Data are mean （SD) or median (IQR) for continuous variables, and n (%) for categorical variables. NIHSS=National Institute of Health Stroke Scale. GCS=Glasgow Coma Scale. SD=standard deviation. *Scores range from 0 (normal neurological status) to 42 (coma with quadriplegia). Scores range from 15 (fully conscious) to 0 (deep coma). Deep location refers to location in the basal ganglia or thalamus. 变变量 超急性期 （首个24小时时：N=2645） 急性期 （第2-7天；N=2347） 脑脑出血影像学参数 血肿体积（mL），均数（标准差） 10.7（5.7-18.9） 10.5（5.7-18.0） 深部位置（位置在基底节或丘脑）2050/2444（83.9%） 1820/2167（84.0%） 脑室扩大680/2444（27.8%） 586/2167（27.0%） 静脉降压压治疗疗 推注856（32.4%）487/2346（21.2%） 连续输 注1329（50.2%）967/2346（41.2%） 未用药1019（38.5%）1194/2346（50.9%） 使用1个药物1172（44.3%）838/2346（35.7%） 使用2个药物454（17.2%）314/2346（13.4%） 口服降压压治疗疗 未用药 1244（47.0%） 526/2346（22.4%） 使用1个药物835（31.6%） 697/2346（29.7%） 使用2个药物566（21.4%） 1123/2346（49.7%） 收缩压缩压的标标准差 起始24小时（5个读数），均数（标准差）14.3（7.4）14.2（7.3） 第2-7天（12个读数），均数（标准差）13.1（5.0） Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 基线特征和降压治疗（续前表） 变变 量 强化降压组压组 （N=1399） 标标准降压组压组 （N=1430） P值值 自ICH到开始治疗的时间 （h）， 中位数（四分位距）4.0（2.9-5.1）4.5（3.0-7.0）0.001 自随机入组到开始治疗的时间 （h），中位数（四分位距 ） 0.1（0.0-0.39）0.3（0.0-2.8）0.001 超急性期（首个24小时内）降压治疗：患者数（%） 任何静脉治疗1260（90.1）613（42.9）0.001 使用单一静脉药物849（60.7）421（29.4）0.001 静脉药物使用类别 -肾上腺素受体拮抗剂，如乌拉地尔454（32.5）191（13.4） 钙通道阻滞剂,如尼卡地平、硝苯地平等227（16.2）122（8.5） 和受体阻滞剂，如拉贝洛尔202（14.4）83（5.8） 硝酸甘油209（14.9）59（4.1） 利尿剂, 如速尿174（12.4）94（6.6） 硝普钠169（12.1）28（2.0） 肼屈嗪82（5.9）50（3.5） 其他85（6.1）44（3.1） 亚宁定（乌拉地尔）是使用最普遍的静脉降压 药物，在强化组中高达32.5% Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65. 收缩压（mmHg） 标准降压组 强化降压组 小时第2天第3天第4天第5天第6天第7天 时间 两组的收缩压及其SD从第1到7天均有下降，且 在入组后首个第1小时内下降最剧烈 平均收缩压和收缩压标准差（SD）随时间的变化 注意数轴有中断 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 超急性期和急性期的收缩压标准差分五组 超急性期收缩压标准差（ICH后首个24小时内） P F1（n=529）F2（n=528）F3（n=531）F4（n=528）F5（n=529） 发发病到随机化 治疗疗的时间时间（ h），中位数（ 四分位距） 3.9（2.8-4.9 ） 3.9（2.9-4.7 ） 3.7（2.8-4.5 ） 3.6（2.7-4.6 ） 3.6（2.8-4.8 ） 0.070 年龄，岁62.7（12.2）62.2（12.8）63.6（12.8）64.2（13.2）64.9（13.2）0.004 男性，%64.367.658.059.561.20.010 中国81.371.069.161.662.20.0001 收缩压，mmHg175.0（16.3）176.0（15.9）177.6（16.6）180.0（16.2）186.3（17.0）0.0001 急性期收缩压标准差（ICH后第2-7天） P F1（n=469）F2（n=470）F3（n=470）F4（n=469）F5（n=469） 发发病到随机化 治疗疗的时间时间（ h），中位数（ 四分位距） 3.8（2.8-4.9 ） 3.7（2.8-4.6 ） 3.7（2.8-4.8 ） 3.6（2.7-4.5 ） 3.8（3.0-4.8 ） 0.059 年龄，岁60.8（11.9）62.4（12.2）62.5（12.4）64.0（12.6）65.6（13.4）0.0001 男性，%66.761.561.759.957.40.053 中国83.879.473.267.861.00.0001 收缩压，mmHg175.2（16.9）177.2（16.7）178.4（17.1）180.3（16.7）183.4（16.4）0.0001 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 表来源于Supplementary webappendix-BPV and outcome of INTERACT2 % （N=1399）（N=1430） 52.0% 55.6% 比值比=0.87（95%可信区间：0.75 -1.01）；P=0.06 主要临床终点 90天时的死亡或严重残疾(mRS 3-6) Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65. 超急性期和急性期的收缩压SD与主要终点（90天时 的死亡或严重残疾）存在显著的线性相关性 比值比比值比 收缩压SD的五分位收缩压SD的五分位收缩压SD的五分位 在两治疗组的联合受试者队列中， 超急性期：最高五分位校正OR 1.41, 95%可信区间1.05-1.90；P趋势=0.0167 急性期：最高五分位校正OR 1.57, 95%可信区间1.14-2.17；P趋势=0.0124 超急性期 模式1 P趋势00001 急性期 模式1 P趋势00001 超急性期 模式2 P趋势=00051 超急性期 模式3 P趋势=00167 急性期 模式2 P趋势=0.0014 急性期 模式3 P趋势=0.0124 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 关键次要临床终点-mRS评分（0-6）的序列回归分析偏移 比值比=0.87（95%可信区间：0.77-1.00）；P=0.04 18.0%18.8%16.6%19.0% 12.0%8.0% 0123456 强化降压组 严重残疾死亡残疾但尚可独立生活 18.7%15.9%18.1% 6.0% 21.1%8.1% 12.0% 7.6% 标准降压组 mRS评分 脑出血后生存者可获益于强化降压治疗 在两治疗组的联合受试者队列中， 超急性期：最高五分位数校正OR 1.43, 95%可信区间1.14-1.80； P 趋势 =0.0014 急性期：最高五分位数校正OR 1.46, 95%可信区间1.13-1.88；P 趋势=0.0044 超急性期和急性期的收缩压SD与次要临床 终点也存在显著的线性相关性 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 超急性期 模式1 P趋势=00001 急性期 模式1 P趋势=00001 超急性期 模式2 P趋势=00002 超急性期 模式3 P趋势=0.0014 急性期 模式2 P趋势=00003 急性期 模式3 P趋势=00044 比值比（95% CI）) 收缩压SD的最高五分位 比值比（95% CI）) 收缩压SD的最高五分位 大部分血压变异性参数均与结局有显著相关性 Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 Apr;13(4):364-73. 模式1模式2模式3 均数 标准差 变异系数 最大值 最小值 独立于均值 的变异系数 剩余标准差 平均真实变异性 首个24小时收缩压变异性* 第2-7天收缩压变异性 均数 标准差 变异系数 最大值 最小值 独立于均值 的变异系数 剩余标准差 平均真实变异性 OR（95%CI）P值OR（95%CI）P值OR（95%CI）P值 *数据来源于在第1、6、12、18和24小时的5次血压测量；患者在首个24小时内死亡的数据被排除 每一个SD减量 数据来源于在第2到第7天的12次血压测量（每天早上和下午各一次）；患者在7天内死亡的数据被排除 根据不同血压变异性指数，最强的终点预测因素是 超急性期的收缩压最大值和急性期的收缩压SD rIDI-相对综合判别指数：当预测模式增加变量时，模式的平均敏感性和特异性改善的百分比（高