糖尿病的口服药物ppt课件

| 糖尿病的口服药物糖尿病的口服药物 | 糖尿病药物治疗史上的里程碑 1921发现胰岛素 1929双胍类 1955磺脲类 1966格列本脲 1979DNA技术生物合成人胰岛素 1980- 糖苷酶抑制剂 1995格列美脲 1996胰岛素类似物 1997餐时血糖调节剂：格列奈类 1998噻唑烷二酮类 2004GLP-1受体激动剂、DPPIV抑制剂 2010SGLT - 2抑制剂 | 磺脲类（5种） 非磺脲类（格列奈类2种）种类 作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续 的时间不同联合应用 区别 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素 分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。 用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后 ，餐后血糖尚未达标者 联合 用药 胰岛素促泌剂的使用特点 | 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛 细胞分 泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细 胞去极化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进 细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 | 第一代磺脲的问世 l1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于 治疗T2DM l第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等 1954年 问世 Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827 l第一类口服的降糖药 l降糖效果显著 l作用时间过长 l受体亲和力小,通透性差 l服用剂量大(200-3000mg/d) l严重持久低血糖反应多 l药物相互作用多 优点缺点 | 第二代磺脲的改进 1966年 改进 Joslin糖尿病学第14版 醋磺己脲 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 1966年 格列苯脲 n低n较高 脂溶性 细胞膜通透性 n差n较好 药物互相作用n多n少 服用剂量n数百-千mg/dn几十mg/d 受体亲和力 一代二代 改 良 | | | 磺脲类的适应症 | 磺脲类药物使用原则 l治疗应从小剂量开始 l第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 l用药频率： u第二代一般qd-tid u格列美脲 qd l最大量 u第二代除达美康外均为 6片/日 u格列美脲不超过 8mg /日 l肾功能较差者使用格列喹酮较安全 l对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 l消渴丸的主要成分是格列苯脲 | 磺脲类药物的不良反应 l主要不良反应为低血糖 u低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续 时间长，导致永久性神经损害。 u老年人慎用，个体差异较大。 l体重增加（高胰岛素血症） l5%的胃肠道反应 l皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 l少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. | 1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时 哺乳期糖尿病患者 磺脲类的禁忌症 | 格列奈类的特点 l与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强； l与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不 影响胰岛素直接分泌； l快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理 性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可， 不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 ； l口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1 小时左右，34小时后作用基本消失。 l不影响心脏缺血预适应； l对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用； Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719 | 格列奈类与二代磺脲比较 给药方式 服用 肾功能不全 剂量 餐后血糖波动 低血糖 血糖控制 体重增加 符合生理性促泌 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072. 有禁忌 2-320mg/d 较多 发生率较高 不能改善早相 部分降FPG为主，部分降 PPG为主 25kg 第二代磺脲类药物 每日1-2次 去除此禁忌症 0.5-4mg ac 小 严重低血糖罕见/比 磺脲类低，且程度轻 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 瑞格列奈 有禁忌 60-120mg ac 小 极少发生严重低血糖 ，低于磺脲类 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 那格列奈 | 格列奈类的适应症 | 双胍类药物作用机制 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994. 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 胰 腺 肝脏 | 二甲双胍的特点 l降糖作用明显，存在剂量效应关系； l最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报 道； l即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影 响。疗效呈剂量依赖性； l治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50； l不增加体重； l具有调脂、抗凝作用； l可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、 降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）； l在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危 险；联合用药的基础药物之一。 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. | 双胍类适应症 l肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 l磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 l二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或 2型）患者的胰岛素用量 l防止IGT发展为糖尿病 l二甲双胍不适用于线粒体糖尿病 | 双胍类药物不良反应 l消化道反应 u金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 u乳酸性酸中毒（罕见） n-可发于老年人 n-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 n-服用苯乙双胍的患者相对多见 l长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。 Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722 | 二甲双胍的禁忌症 l肾功能下降：肌酐清除率50%)，对于蛋白 质为主的饮食，效果欠佳 l进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 l从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 l单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发 生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服 其它糖类或淀粉无效。 | 以肠促胰岛激素为基础的治疗 Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4酶 抑制剂 DPP-4 酶 GLP-1 类似物 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV | DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异 DPP-4 DPP-4 酶抑制剂酶抑制剂GLP-1GLP-1类似物类似物 作用机制 抑制内源性肠促胰岛激素降 解以增加其水平 合成肽， 有类似肠促胰 岛激素的作用 促进胰岛素分泌+ 降低胰高血糖素+ 恶心/ 呕吐-+ 体重减轻-+ 给药途径口服注射 | 选药注意事项 l肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、 肝病可影响药物选择 l联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 l口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用 胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 l三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有 待评估 l严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖 尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情 重新制定治疗方案 中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004. | 双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂 口服药物的联合应用 | 低血糖的危害 l2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲 类药物有关1 l严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖 可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 l低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4 l即使是无症状的低血糖也对患者有危害5 l老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更 高6 1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. | 不良反应及 注意事项 心功 能不 全 心血 管疾 病慎 用 肝功 能不 全慎 用 肾功 能不 全慎 用 老年 患者 慎用 单独应 用可导 致低血 糖 乳酸 酸中 毒 水 肿 体重 增加 胃肠道 反应 不能 与造 影剂 合用 TZD 双呱类 磺脲类 格列奈类 胰岛素 糖苷酶抑制 剂 DPP-4抑制 剂 各类降糖药物的安全性比较 | 降糖药物的收益与风险 药物优势劣势 二甲双胍1 不影响体重 可能改善脂质谱 胃肠道副反应 乳酸酸中毒 (罕见) 磺脲类1 广泛使用疗效明确 体重增加 低血糖 噻唑烷二酮类1 持久 血糖控制 体液潴留, 充血性心衰 体重增加 氯茴苯酸类 1 作用时间短 体重增加 需频繁给药 胰岛素2 无剂量限制 改善脂质谱 注射 体重增加 低血糖 -葡萄糖苷酶抑制剂1 不影响体重 不引起 低血糖 常见胃肠道副反应 剂量 3 次/天 糊精类似物3 体重减轻 注射, 常见胃肠道副反应 使用经验有限 DPP-4 抑制剂