恶性淋巴瘤临床诊断新进展课件

DLBCL的治疗及思考 杨树军 河南省肿瘤医院内科（郑州 450008 ） 注意事项 一定要“活检” 一定要“免疫组化” 一定要“骨髓活检穿刺” 一定要“规范治疗” 一定要“严格随访”详细地址和24个电话（ 固定电话） 国际NHL预后因素指数 (IPI) 具有5个预后意义因素： 1、年龄 60岁 2、分期 、期 vs 、期 3、结外受侵 1个部位 4、ECOG状态 0，1 vs 2 5、LDH水平 正常 vs 升高 国际NHL预后因素指数 (IPI) 根据预后因素，计算并评估分度为： 分组 所占不良因素数 1、低危： 0，1 2、低中： 2 3、高中： 3 4、高危： 4，5 意义：低危 CR 87 ; 5年OS 73（常规化疗） 高危 CR 44 ; 5年OS 26（需更强的 化疗方案） 规范诊断模式： NHL B细胞来源 （分型） 弥漫性，大淋巴细胞 II-B （ B组症状） （分期） 侵及范围（如双颈、纵隔） 预后指数 （IPI等 ） （要做： 免疫组化 流式细胞 FISH 基因重排 ） 弥漫大B细胞 (31%) 复合淋巴瘤复合淋巴瘤 (13%)(13%) 套细胞 (6%) 外周T细胞 (6%) 2% 2% 其他亚型其他亚型(9%)(9%) 滤泡性 (22%) 小淋巴细胞 (6%) 边缘带边缘带B B细胞细胞 MALT MALT型型 (5%)(5%) 边缘带边缘带B B细胞细胞 结节型结节型 (1%)(1%) 淋巴浆细胞淋巴浆细胞 (1%)(1%) Armitage JO and Weisenberger DD. J Clin Oncol. 1998;16:27802795. . NHL各型淋巴瘤发病 造 血 干 细 胞 发 育 干 细 胞 前 B 细 胞 B1 套 细 胞 中 心 母 细 胞 中 心 细 胞 边 缘 带 细 胞 B2 记忆细胞 浆细胞 免疫母细胞 浆样细胞 骨髓 淋巴结 B细胞的发育转化示意图 抗原刺激 初级 滤泡 次级 滤泡 髓索 髓窦 滤泡母细胞 终末细胞 干 细 胞 前 B 细 胞 B1 套 细 胞 中 心 母 细 胞 中 心 细 胞 边 缘 带 细 胞 B2 记忆细胞 浆细胞 免疫母细胞 浆样细胞 骨髓淋巴结 B细胞的发育转化与B细胞淋巴瘤的关系示意图 抗原刺激 初级 滤泡 次级 滤泡 髓索 髓窦 MCL ALL B-LBL DLBCL DLBCL FL HDMZL CLL SLL LPL 浆细胞瘤 MM CLL SLL DLBCL ! BL WHO B-淋巴组织肿瘤分类 (2008) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具 有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具 有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具 有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有 t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具 有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具 有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具 有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具 有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期损伤 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤型PTLD # 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴 瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介 于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴 瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介 于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金 病之间的特征 前体细胞 侵袭性B细胞 HL和PTLD惰性B细胞 淋巴瘤诊断 诊断进展 分类、分型越来越细 引导“肿瘤”的分类由“形态”向“形态+分子 生物学等”过度 诊断分型对临床有何指导意义？ DLBCL分子分型与预后判定 分 类 预 后 意 义 Alizadeh AA, et al. Nature, 2000;403 Hans CP, et al. Blood, 2004;103 DLBCL预后相关分子标记 预后标记阳性对预后的影响机制 BCL-6 有利转录抑制 HGAL 有利生发中心亚型 BCL-2 不利抗凋亡 FOXP1 不利转录因子 IRF4 不利转录因子 P53 （突变变） 不利细胞周期调控 survivin 不利抗凋亡 VEGF 不利血管生成 Ki-67 不利细胞分裂增殖 PKC-b 不利B-细胞信号 CD5 不利？B-细胞分化 CD44 不利转移激活等 PTEN与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后 Kaplan-Meier生存分析 无病生存（p=0.349 ） 总生存(p=0.483) PTEN与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后 抑癌基因 PTEN与 DLBCL 预后无关 P53与 DLBCL 预后有关 淋巴瘤诊断 诊断分型对临床有何指导意义？ 可以指导临床开展更加规范的个体化治疗； 提高临床疗效； DLBCL治疗现状及思考？ 病 情 介 绍 男性，52岁， 2008.2.26入院； 间断性上腹部疼痛 1月 余，加重10天； 体格检查: 左锁骨上可触及一大小约 23cm淋巴结，质硬，固定， 无压痛;其余表浅淋巴结（-） 左肺呼吸音低 ECOG 3 既往史： 17年前发现乙肝（大三阳），现 口服“博路定”； 高血压病史3年，2005年11月（2 年3个月前），因“急性心梗”，北 京阜外医院行“冠脉支架植入术”， 现口服药物：美卡索，新洛地平 片，倍他乐克片，血压维持120- 160/90-110mmHg; 高血脂2年，现口服：舒降脂； 2年半前，发现血糖高，现口服： 拜糖平片，血糖波动 7.0-9.0 mmol /L； PET-CT PET-CT （2008-2-252008-2-25） 实验室检查实验室检查 血常规：正常； 乙肝： 表面抗原（+） e抗原（+） 核心抗体IgG（+） 其余（-） 肝功能： 间接胆红素: 5.4 （6.06 - 9.23） 总蛋白：61.70 （64 - 83） 白/球： 1.27 （1.5 - 2.5） 其余（-） 血糖：8.35 （3.9 - 6.1） 肾功能： 肌酐： 106 （45 - 104） 其余（-） 电解质:正常； 心肌酶： 乳酸脱氢酶：387 （109 - 245 ） a-羟丁酸脱氢酶：298 （72 - 182 ） 其余（-） 骨穿： 未见异常 2008.8.26-左锁骨上淋巴结活检术 实验室检查实验室检查 病理： NHL，弥漫大B（活化细胞型）； CD20+，MPO-，TdT-，Clin-D1-, CD10-,ALK-,Mum-1+, ki-67+ 80%,CD5-,CD3-,CD45RO-,CD79a-,EMA-, CD68-/+,CD15-,CD30-,bcl-2+,bcl-6- 彩超： 腹膜后实性占位；左胸腔中量积液； 流式细胞： 动态心电图 窦性心律；多发房性早搏； 心率变异性低下； GCB: CD10(+) Bcl-6(+) MUM1(-) Non-GCB: CD10(-) Bcl-6(-) MUM1(+) 诊诊 断断 1.NHL，弥漫大B，活化细胞型， 期？ （侵及范围：左锁骨上，腹腔、腹膜后-胰尾后腹主动脉周 围；左侧胸腔积液）； aa-IPI 3（ ECOG 3，LDH ，期？） 2.高血压病3级，极高危组； 3.型糖尿病； 4.高血脂症； 5.冠脉支架置入术后； 6.乙肝（ HBV-DNA 1 103/ml ） NHL 的治疗方法 细胞毒药物治疗细胞毒药物治疗 化化 疗疗 单药单药 联合联合 高剂量高剂量 自体干细胞移植自体干细胞移植 放放 疗疗 生物治疗生物治疗 免疫治疗免疫治疗/ /靶向治疗靶向治疗 单克隆抗体单克隆抗体 美罗华美罗华 免疫放射免疫放射(RIT)(RIT) 免疫毒素免疫毒素 细胞因子细胞因子 免疫调节剂免疫调节剂 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 反义核酸技术反义核酸技术 异基因造血异基因造血 干细胞移植干细胞移植 常常 规规 非清髓性非清髓性 CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤 (DLBCL) 总生存率比较 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002. 年 患者 死亡 3年生存预测 CHOP-21 226 88 54% m-BACOD 223 93 52 ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50% 100 80 60 40 20 0 0123456 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 生 存 率 (%) 剂量密集治疗：剂量密集治疗： CHOPCHOP：21d 14d21d 14d 增加药物治疗：增加药物治疗： CHOP+ CHOP+ ？(VP-16;BLM)(VP-16;BLM) 传统化疗提高疗效？ 对对DLBCLDLBCL患者进行化疗患者进行化疗 NHL-B-1,2 德国德国研究（DSHNHL） Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626,1584 随 机 分 组 CHOP-21 q3w 6 (n=176) CHOP-14 q2w 6 (n=172) 评 估 年轻患者，低和 低中危DLBCL (N=710) CHOEP-21 q3w 6 (n=185) CHOEP-14 q2w 6 (n=177) 老年、初治， DLBCL 患者 (N=689) 年轻DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFS Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626. EFSOS 老年DLBCL患者的化疗 (德国研究)： EFS Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:1584. 月 EFSOS 年轻DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德国研究)： 总结 在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳： 87.6% 对 79.4%；P=0.003 在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更 佳：69.2% 对 57.6%；P=0.004 治疗间期从21天减为14天，OS提高； P=0.05 Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626. 老年DLBCL患者化疗 (德国研究) ：总结 在这群患者中，在CHOP方案中加入依托泊 苷，缓解率、EFS或OS没有提高 在接受CHOP方案治疗的患者中，治疗间期 从21天减为14天，CR、EFS (P=0.003) 和 OS (P100万,死亡30万 接种与未接种乙肝疫苗人群HBsAg+率为4.51% 和9.51% 我国NHL患者HBsAg阳性率2477 75-80%为B细胞淋巴瘤 中华实验和临床感染病杂志,2008-1 临床消化病杂志2006,18(4):196 淋巴瘤合并乙肝的危害性 免疫抑制可能激活HBV HBV DNA在肝细胞复制增加 转氨酶升高 肝功能受损 爆发性肝衰 宿主免疫恢复时免疫介导的肝细胞损伤加重 肝损害常出现于免疫化疗结束后436个月(至少6个月) HBV再激活患者超过5%将死于肝衰竭 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD 免疫化疗可激活HBV HBsAg+淋巴瘤化疗致HBV再激活率约4060%，高于其 它肿瘤23倍 鉴别药物性肝损伤,VOD,脂肪肝,肝硬化等 美罗华联合化疗可发生相关病毒激活,如HBV,HCV， CMV等 2年内收到HBV携带者再激活报告5例 均接受化疗或免疫抑制剂治疗 1例61岁男性死亡,DLBCL接受RCHOP 7周期后 1例29岁女性死亡,因结缔组织病用泼尼松龙治疗2个 澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC）2006年第3期公报 Yeo et al. J Med Virol 2000; 62: 299-307 为什么病毒会再激活 0481216202428323652100 ALT 恢复 急性肝炎 HBV DNA 免疫抑制免疫反弹 HBV与淋巴组织有亲嗜性 淋巴瘤患者免疫状态低下 高剂量激素 B淋巴细胞缺乏体液免疫降低 HBV负荷量高 年轻 天 Lau GKK et al Blood 2002; Lau GKK Hepatol Int 2008; Lalazar G et al Br J Haematol 2007 如何在乙肝患者中安全使用美罗华 应对措施: 严密监测：乙肝五项 HBV DNA 生化 抗病毒治疗以提高抗肿瘤治疗耐受性和安全性 HBsAg+BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗 HBsAg+ HBeAg+ HBeAg-ALT 2ULN HBV DNA 1104-5 治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po; 不用激素 如何观察监测？ 监测ALT和HBV标志(HBV DNA) 前3个月每月1次；以后每3-6个月1次 肝硬化和HBeAg/HBVDNA阳性者可增加监测 HBsAg转阴；HBeAg转阴；Anti-HBe转阳； RICOVER-60 研究 Pfreundschuh M; Lancet Oncol 2008 结果 R-CHOP14 较 CHOP14 ，可提高EFS, PFS 和OS (3 yr OS 78.1% vs 67.7%) 8x R-CHOP14 不比 6x R-CHOP14 疗效更优 6 or 8 疗程 “美罗华”？ R-CHOP14 较之 CHOP14 在 61-80岁的患者中，能 否提高总体疗效? 6xCHOP14 8xCHOP14 6x R- CHOP14 8x R- CHOP14 随机 I-IV期患者 总人数=1222 老年研究DSHNHL B-2：CHOP-14 老年：选择CHOP14 3 , 4: p = 0.561 1: 6 x CHOP-14 2: 8 x CHOP-14 3: 6 x CHOP-14 + 6 x R 4: 8 x CHOP-14 + 8 x R 66% 63% 53% 47% Pfreundschuh M, et al. 2008 Lancet Oncol.9(2):84 DLBCL 的一线治疗RICOVER60研究 6-8疗程CHOP-14方案美罗华治疗老年DLBCL 3年无事件生存 8R+CHOP21和8R+CHOP14 的疗效比较 GELA LNH-036B研究 Delarue R, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 406. l 该试验共纳入202例60至80岁的初治DLBCL患者。旨在比 较8疗程美罗华联合8疗程CHOP21或8疗程CHOP14的 疗效差异。 l 患者入组后，随机接受8R+CHOP21或8R+CHOP14治 疗。 与8R+CHOP14相比， 8R+CHOP21的疗效表现出更佳的趋势 8R+CHOP21 （n=98） 8R+CHOP14 （n=103） CR/CRu75%67% 2年EFS61%48% 2年PFS63%49% 2年DFS70%57% 2年OS70%67% 两组间的疗效比较，P值无统计学意义 Delarue R, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 406. 老年患者R-CHOP方案 ？ 治疗相关非淋巴瘤 死亡 R-CHOP 14 R-CHOP 21 仍为 首选 RICOVER-60RICOVER-60： 1. 1. 加入利妥昔单抗进一步改善了老年 患者的预后 (年轻患者未评估) 2. 对老年患者予R-CHOP-14方案治 疗时，治疗6周期的OS优于8周期 继发于非淋巴瘤死亡 NCCN 2009.1：2B MInT study: improved outcomes withMInT study: improved outcomes with R-chemo in young, low risk DLBCL R-chemo in young, low risk DLBCL： 无失败生存TTF的亚组比较 CHOP vs. CHOEPR-CHOP vs. R-CHOEP 50454035302520151050 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 55.3% 65.1% p = 0.04 月 概率 月 概率 50454035302520151050 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 R-CHOEP (n=181) 80.4% R-CHOP (n=197) 82.9% CHOP (n=187) CHOEP (n=180) p = 0.67 M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529 年轻：CHOP+E 年轻低危R-CHOP+E方案 DSHNHLB-1, CHOP+E R-CHOPE 21 R-CHOPE 14 MInT study:年轻低危患者 在加入美罗华后这种差异 变得中和 2年TTF R-CHOEP: R-CHOP= 82.9% : 80.4% 尚未有结果 R-CHOPR-CHOP方案周期？方案周期？ R-CHOP R-CHOP LNH98-5研究： 老年 - 8 疗程美罗华CHOP 21成为标准方案 MInT研究： 年轻低危 - 6 疗程美罗华CHOP 成为标准方案 RICOVER 60研究： 老年 - 6周期美罗华CHOP 14成为标准方案 6周期 ？ 8周期 ？ 机体组织 单克隆抗体 免疫系统 抗体浓度 肿瘤负荷 肿瘤 影响美罗华疗效的因素 美罗华：一种鼠/人嵌合单克隆抗体 鼠可变区，与B细胞上的 CD20特异性结合 人 kappa 恒定区 人 IgG1 与效应细胞的Fc 区域 结合，参与效应机制作用 嵌合性 IgG1 Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165. CD20状态影响-CLL NK，T等效应细胞影响 Koene HR, et al. Blood 1997; 90:11091114. DallOzzo S, et al. Cancer Research 2004; 64:46644669. NK FcRIIIa-158V IgG1 NK FcRIIIa-158F IgG1 人IgG1 与FcRIIIa-158VV NK 细胞结合的亲和性远远高于 FcRIIIa-158FF NK 细胞 FCRIIIa 多态性影响了人IgG1的结合 机体组织 美罗华与免疫效应细胞的亲和性 ： 与疗效相关 TTP (月) Survival 中位随访: 35月 (区间 3141) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10203040050 Cartron G, et al. Blood 2002; 99:754758. 机体组织 FL病人 (n = 49) Fc RIIIa-158VV Fc RIIIa-158F carriers 在huCD20+鼠模型中，肿瘤反应 与美罗华剂量相关 Dayd D, et al. Blood 2009; 113:37653772. 对照组 (n = 6) 6 mg/kg (n = 6) 12 mg/kg (n = 6) 20 mg/kg (n = 6) 40 mg/kg (n = 6) p 0.01 生存 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (天) 01020304050 第13天，美罗华剂量 抗体浓度 p 0.01 在huCD20+鼠模型中，美罗华疗效 与肿瘤负荷相关 低 中 高 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (天) 010203