尿酸性肾病的防治课件

尿酸性肾病的防治尿酸性肾病的防治 上海中医药大学附属普陀医院 孙仲伦 尿酸是嘌呤代谢的终末产物，由于嘌呤 代谢紊乱使血尿酸生成过多或由于肾脏 排泄尿酸减少，均可使血尿酸升高。尿 酸盐在血中浓度呈过饱和状态时即可沉 积于肾脏而引起肾病变，称之为高尿酸 血症肾病（hyperuricenmic nephropathy） 欧美国家尿酸性肾病发病率约为0.3% 欧洲透析移植协会终末期肾衰由痛风所致者占 0.6%1.0% Zollinger统计，尿酸性肾病在23，300例尸解中 占0.2% 痛风患者经尸解证实有肾病变者占100% 我国高尿酸血症的人群也在日益增多 临床上高尿酸血症多伴随肾脏病、高血 压、心血管疾病以及代谢综合症出现 尿酸对心、肾有着直接的致病作用 血尿酸是肾功能异常的独立危险因素 一、尿酸的体内代谢及肾脏对尿酸的转运 （一）尿酸来源 内源性，约占体内总尿酸来源的80%，由体 内细胞核蛋白分解代谢产 生 外源性，占体内总尿酸来源的20%，由摄入 的富含嘌呤的食物分解代谢产 生，这部分 可用低嘌呤饮食减少其来源 （二）尿酸的体内代谢过程 核酸通过一系列的水解作用而被分解， 最终产物是尿酸 图1：嘌呤代谢图。酰胺基磷酸核糖转移 酶；次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ HGPRT）磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP） ；腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）；腺 苷脱氨酶；嘌呤核苷磷酸酶；5,-核苷酸 酶；黄嘌呤氧化酶。 正常人体内尿酸池贮存的尿酸盐为1200mg左右 ，女性量少，均为600mg左右 痛风患者体内尿酸池内尿酸盐贮存量为正常人 的2-3倍 尿酸池贮存的50%-60%每日更新代谢，每日生 成并排泄出的尿酸约为600-700mg 尿酸1/3由肠粘膜细胞分泌入肠腔，经细菌分 解破坏而生成氨，随粪便排出，每天由肠道排 出的尿酸量约200mg 另2/3经肾随尿排出 （三）肾脏对尿酸的转运 血中尿酸全部经肾小球滤过 近端肾小管段，98%滤过的尿酸被主动重吸 收（净重吸收） 近端肾小管曲部S段，尿酸的主动重吸收量逐 渐减少，而分泌到肾小管的尿酸量却逐渐增多 ，最后可达近50% 近端肾小管直部S段，对尿酸重吸收可达40- 44%，称分泌后重吸收 肾脏排泄尿酸的方式 100 肾小球 0-2 50 6-12 98-100重吸收 40-44重吸收 排泄 近端肾小管 分泌 从上述四步骤，最终随尿排出的尿酸只 占6%-12% 肾小球滤过率降低，近端肾小管对尿酸 的重吸收增加或（和）分泌功能减退 均可导致血尿酸升高 国外近期建立了高尿酸血症的大鼠模型 尿酸转运相关基因相继克隆 可能在分子水平对尿酸代谢进行调控 尿酸转运的分子机制：近年来共发现了3 种与尿酸转运相关的蛋白离子通道 1.尿酸特异性转运蛋白（UAT）：最初在大 鼠的文库中筛选，与猪的尿酸酶基因同 源性很高，由322个氨基酸组成 Lipcowitz等在人的cDNA文库中筛选出 galectin-9基因，认为该基因即为人的 尿酸转运蛋白，主要分布在近端肾小管 2.有机阴离子转运蛋白家族OAT1、OAT3： OAT1(有机阴离子转运蛋白1)，由551个 氨基酸组成，有12个跨膜区，主要分布 在近端肾小管S2段的基底侧。可能负责 管周的摄取 OAT3，由536个氨基酸组成，同样具有12 个跨膜区，主要表达在肝、脑、肾脏。 在近端肾小管的各段及髓襻升支粗段均 有表达。其转运底物与OAT1也相似 3.URAT1人尿酸转运蛋白：该基因从人肾脏 cDNA文库中克隆出来，由555个氨基酸组 成，12个跨膜区，与OAT4有42%的同源性 。是一个电中性的尿酸-阴离子交换蛋白 。其转运底物非常广泛，且表达于肾小 管的刷状缘侧 近曲肾小管对尿酸盐的排泄过程发挥重要作用 对尿酸盐的排泄依赖尿酸转运相关蛋白 UAT主要参与肾近曲小管对尿酸盐的分泌 URAT1主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收 OAT1和OAT3可能参与管周细胞对尿酸盐的摄取 UAT活性降低和（或）URAT1的活性升高可能是 高尿酸血症的重要发病机制 对UAT、URAT1基因变异与原发性高尿酸血症相 关性研究将成为今后研究的热点 上述研究有望在分子水平揭示原发性高尿酸血 症发病机制，为痛风和高尿酸血症的早期防治 提供理论基础 （四）肾脏转运尿酸功能的判断 根据尿酸的清除分数（Curate/GFR）测定匹 嗪酰胺（Pyrazinamide）和丙磺舒试验来判断 肾脏对尿酸的转运功能是否正常。口服匹嗪 酰胺或其他增加尿酸排泄的药物，尿酸清除 率结果的异常来判断尿酸转运异常的可能机 制部位 表1 肾脏对尿酸的清除分数 Curate/GFR（%） 正常值 匹嗪酰 胺试验 丙磺舒试验 5%18% 0.7%3%，下降75%90% 25%50%，增加可达200%，但多数不超过100% 二、高尿酸血症： 正常人血尿酸水平 男性最高值为420mmol/L(7.0mg/dl) 女性最高值为360mol/L(6.0mg/dl) 血清尿酸超过390mol/L(6.5mg/dl)时即诊为 高尿酸血症 高尿酸血症可见于多种疾病，因其原发病因不 同，可将之分为原发性高尿酸血症及继发性 高尿酸血症两种 在排除其他疾病的基础上，由于先天性嘌呤代 谢障碍和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血 症，称为原发性高尿酸血症，其中90%以上是 因尿酸排泄减少所致，只有不到10%是由于先 天性嘌呤代谢障碍引起 继发性高尿酸血症可由下列机理引起： 核蛋白分解增加致使体内核酸增多，从而导致 尿酸合成增多和血尿酸升高 某些疾病致使肾排泄尿酸减少，从而使血尿酸 升高 （一）高尿酸血症的病因： 1.尿酸产生过多： （1）嘌呤摄入过多：血清尿酸含量与食物内嘌 呤含量成正比。摄入的食物内RNA的50%、 DNA的25%都要在尿中以尿酸的形式排泄 （2）内源性嘌呤产生过多：酶的异常增多会导致嘌 呤合成过多。目前已经发现的有： 磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增加 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶（HGPRT）缺乏 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 谷氨酰磷酸核糖焦磷酸转移酶或黄嘌呤氧化酶的活 性增加，使嘌呤合成加速，血磷酸升高 （3）嘌呤代谢增加：如慢性溶血性贫血、横纹 肌溶解、红细胞增多症、骨髓增生性疾病及化 疗或放疗时。过度运动，癫痫状态，糖原贮积 症的、型，均可加速肌肉ATP的降解 2.肾清除尿酸减少： (1)肾小球滤过减少:高尿酸血症并痛风的患者，尿酸 盐清除与肾小球滤过率的比值要低于正常人群 (2)肾小管分泌尿酸减少：药物、中毒或内源性代谢产 物抑制尿酸排泄和（或）再吸收增加。 (3)肾小管重吸收增多：可见于糖尿病脱水或利尿治疗 表3 高尿酸血症的病因与分类 类型尿酸代谢紊乱遗传特征发病率 代谢谢性（10%） 一、原发性 1.酶及代谢缺陷 1）PRPP合成酶活性增加PRPP合成过多，尿酸产生过多性连锁小于1% 2）HGPRT部分缺少PRPP浓度增加，尿酸产生过多性连锁 2.原因未明的分子缺陷 1）产生过多尿酸产生过多多基因10% 2）排泄减少肾脏清除减少多基因90% 二、继发性 1.嘌呤合成增多 1）HGPRT完全缺陷尿酸产生过多，Lesch-Nyhan症候群性连锁 2)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏尿酸产生过多同时伴有肾脏清除减少，如肝糖贮积I型 （Von Gierke病） 常染色体隐性遗传（ autosomal recessive） 2.核酸转换增加尿酸产生过多，如外科手术后，加强护理病房特别危 重病人，慢性溶血、红细胞增多症、骨髓增生性疾病及 化疗或放疗时 3.嘌呤原料增加高嘌呤饮食、酒类 肾脏肾脏性（90%） 一、原发性 排泄减少肾脏清除减少，但肾功能正常多基因 二、继发性 伴有肾清除减少肾功能减退或由于药物、中毒或内源性代谢产物（如 酒精性代谢成乳酸）抑制尿酸排泄和（或）吸收增加 三、原发性高尿酸血症肾病： （一）发病机理： 大多原因未明，已知与发病有关的机理为： 1.先天性酶缺陷导致高尿酸血症：1%-2%的原发性高尿酸血 症患者是由于嘌呤代谢中的先天酶缺乏或缺陷或功能失 调所致 （1）磷酸核糖焦磷酸合成酶（简称PEPP-S）的活性增高 （2）次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶（HGPRT）活性降 低或缺乏：见于Lesch-Nghan综合症。患者尿酸合成量为 正常人的20倍，尿尿酸排出量亦大增。多见于儿童，智 力发育不全，有精神症状、小脑运动失调、肾结石及肾 功能不全等症状 （3）葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：见于I型糖原累积症 2.尿酸盐结晶沉积于肾脏引起肾病变：生理情况 下（体温37,血Ph7.4）尿酸盐在血中饱和度 为420mol/L(7.0mg/dl),当血中尿酸盐浓度超过 500mol/L(8.5mg/dl)时，尿酸盐将析出结晶， 沉积于肾小管-间质部位，引起高尿酸血症肾 病；此外尿酸盐亦可沉积于肾盂、肾盏及输尿 管内。形成尿酸结石，阻塞尿路 尿酸盐结晶沉积于肾脏的诱发因素为： （1）酸性尿：当尿pH小于6.0时，尿酸盐的溶解 度极低，形成结晶沉积于肾，此为肾病变形成 的关键因素之一。原发性痛风病患者肾小管上 皮细胞不能正常地利用谷氨酰胺中的氨以中和 尿中的H+，因此尿呈酸性，致使形成尿酸盐结 晶而沉积于肾小管形成尿酸结石 （2）脱水：由于肾小管对水的重吸收增多时， 致使尿酸在远端肾小管和集合管内的浓度 升高 (二)病理变化 高尿酸血症主要引起三种肾脏病变： （1）尿酸盐性肾病:肾脏的小管间质的慢性病变 。也叫痛风性肾病。其严重程度与血尿酸升高 的持续时间和幅度有关。 慢性高尿酸血症可导致尿酸晶体在远端集合管 和肾间质沉积，尤其在肾髓质和乳头区。镜下 可见尿酸和单钠尿酸盐在肾实质内沉积。这些 结晶体形成核心，周围有白细胞、巨噬细胞浸 润及纤维物质包裹 长期痛风病史的患者，肾脏不仅表现为痛风石 形成，且还伴有纤维形成，肾小球硬化、动脉 硬化及动脉壁增厚 （2）尿酸性肾病:由短时间内大量尿酸结晶堆积 于肾脏集合管、肾盂和输尿管所致。镜下可见 ，管腔内尿酸结晶沉积，形成晶体或雪泥样沉 积物。可阻塞肾小管，近端肾小管扩张，但肾 小球结构是正常的。这些沉积物导致梗阻及急 性肾衰竭 这种肾病通常可逆。如果治疗恰当，肾功能可 恢复正常 （3）肾结石：镜下可见尿酸结晶在肾乳头 和集合管内沉积 病理变化主要为慢性肾间质-肾小管病，病变 以肾髓质部位最为严重，理由是: 肾髓质乳头区的钠浓度较血清的钠浓度高2-3 倍 肾髓质区尿液呈酸性，尿pH390mol/L(6.5mg/dl)、尿尿酸 排出量增多4.17mmol/L(700mg/dl)、尿呈酸 性（尿pH595mol/L 尿尿酸排泄较少，多0.35 2.5 肉、鱼 干豆、坚果叶菜谷类淀粉类、水果 酒类中嘌呤的含量规律:陈年黄酒啤酒 普通黄酒白酒 2.药物治疗 （1）排尿酸药(uricosuric agents) 能阻止肾小管对尿酸的重吸收，从而增加尿酸 的排泄 在肾功能不全时(肌酐清除率14.3mmol/L)，不宜使用此类药物，因服 用后尿酸排出量增加，易于形成尿酸结晶堵塞 肾小管 每日尿酸排出量超过900mg或已有明显尿石症 的病例亦不宜使用，应选用尿酸合成抑制剂 常用的促进尿酸排泄的药物为： 羟苯磺胺（丙磺舒，probenecid）:开始剂量 250mg,每日2次，2周后增至500mg,每日3次， 每日最大剂量2000mg以下。约5%患者有皮疹、 发热、胃肠刺激、肾绞痛及激发急性发作等副 作用 苯磺唑酮（sulfinpyrozone）:是保泰松的衍 生物，排尿酸作用较丙磺舒强，开始剂量 50mg,每日2次，逐渐增至100mg,每日3次，每 日最大剂量600mg,与丙磺舒合用有协同作用。 该药较丙磺舒副作用小，对胃粘膜有刺激的为 少数，溃疡病者慎用，个别也有皮疹、药物热 的报告 苯溴马龙（benzbromarone）:痛风利仙，是较 前两者更强的降尿酸药，开始剂量每日25mg, 每日1次，逐渐每日可达100mg。毒性作用轻微 ，但可有胃肠道反应，极少数有皮疹、发热、 肾绞痛及激发急性发作 （2）尿酸合成抑制剂 别嘌呤醇(allopurinol) 结构类似次黄嘌呤，有较强的抑制黄嘌呤氧化 酶作用，从而阻断次黄嘌呤向黄嘌呤、黄嘌呤 向尿酸的代谢转化，在人体逐渐氧化生成易溶 于水的黄嘌呤从尿中排出。 能在PRPP存在时转变为相对应核苷酸，消耗 PRPP使IMP合成减少，因而可迅速降低血尿酸 值，抑制痛风石和肾结石形成，并促进痛风石 溶解 剂量每次100mg,每日2-3次，每日最大剂量低于 600mg 不良反应有过敏性皮疹、药物热、肠胃不适、白 细胞及血小板减少、肝功能损害等。其中以过敏 性皮疹的反应最激烈，一旦毒性上皮坏死(toxic epidermal ncrosis),死亡率可高达80% 对于肾功能不全合并用利尿剂者，使用本药时需 特别小心 同时合并抗癌药如巯嘌呤或巯唑嘌呤时，会提高 抗癌药的血中浓度，此时需酌量，以免造成严重 的骨髓抑制 应定期复查血象及肝功能、嗜酸性白细胞、肾功 能等 （3）促进肠道排泄尿素药：如一些活性碳类的 吸附剂，可在肠道吸附尿酸等有害物质。单独 使用降尿酸药作用弱，与别嘌呤醇合成效果好 （4）尿酸酶类药物： 人类缺乏尿酸酶，静脉注射尿酸酶药物可将尿 酸分解为尿囊素 严重的痛风、化疗后高尿酸血症、器官移植后 环孢素导致的高尿酸血症均有很好的效果 有人对该药有严重的过敏反应，葡萄糖-6-硫 酸酶缺乏者甚至出现溶血反应 （5）氯沙坦:该药除了可降低血压外，还有促尿 酸排泄的功能。其机制可能是与尿酸竞争转运 ，并可保护肾功能 对人类有促尿酸排泄作用的药物 Acetoheximide 甘油愈创木酯 氨氟替唑 甘氨酸 抗坏血酸 格隆溴铵 阿扎丙宗 碘奥酮 氮尿苷 iopanic acid 苯溴马隆 氯沙坦 降钙素 甲氯芬那酸 胺碘苯丙酸钙 乳清酸 枸橼酸盐 过时的四环素 双香豆素 酚磺酞 二氟尼柳 丙磺舒 雌激素 水杨酸盐 非诺贝特 磺吡酮 丙磺舒对其他药物代谢的影响 降低肾脏排泄 对氨基马尿酸 水杨酸及其酰基、酚基葡萄糖醛酸苷 根皮苷及其葡萄糖醛酸苷 乙酰唑氨 氨苯酚及其代谢物 磺吡酮及其对羟基代谢物 吲哚美辛