紫癜性肾炎的诊断和治疗课件

紫癜性肾炎的诊断及治疗 南京医科大学 附属南京儿童医院 儿科医学研究所 黄 松 明 2 过敏性紫癜 一组以小血管炎为主要病变的临床综合征 臀部、四肢为主的出血性皮疹 胃肠道症状 关节炎 肾损害 3 过敏性紫癜的发病情况 n国外报道年发病率为20.4/10万,46岁间的发病率为70.3/10 万 Lancet, 2002;360:1197-1202 n台湾地区年发病率为12.9/10万,发病高峰在56岁 Rheumatology (Oxford). 2005;44(5):618-622. n内地尚无大规模的发病率调查资料，儿童过敏性紫癜的文 献报道并不少见 4 病因目前病因尚未明确 n30%50%的病人有前驱上呼吸道感染史 Am J kidney Dis, 2003,41:366-370 n25%有过敏史，但缺乏确切证据 n鱼、虾、蟹、蛋、鸡和牛奶等富含动物蛋白的食品 n花粉吸入、尘螨、昆虫叮咬、预防接种 细菌和病毒感染是引起本病最常见原因 5 病因感染 nEBV 感染 Pediatr Nephrol,2004,19(2):247248 nHP感染 患者急性期抗HP-IgG、IgA明显升高 Orv Hetil，2003,144(6):263267 n乙肝疫苗接种 Dematolog Treat,2003,14(3):179181 6 病因感染 n链球菌 感染者发生过敏性紫癜的风险增加10倍，且肾 受累比例显著增加 Ana Trop Paediatr,1999,10(3):253255 n流感嗜血杆菌 紫癜性肾炎的肾小球系膜区该菌抗原 呈弥漫性分布（34% vs 4%） Am J Kidney Dis,2000,36(1):4752 7 病因感染 n微小病毒B19与成人的发病相关 J Cutan Pathol. 2002 ;29(10):602-607. 但在儿童并不支持这一结论 Pediatr Infect Dis J. 2002 ;21(1):31-34 8 病因遗传易感性 nHLA-I类抗原 DW35 、B27、B18是最早发现与过敏性紫 癜相关的等位基因Clin Immunol Immunopathol, 1977;7(3):319 中华肾脏病杂志，1995，1（2）：87 nHLA-II类抗原 HLA-DRB1*01 J Rheumatol. 2001 ;28(6):1266-70. nHLA-III类抗原 C4基因丢失是易感因素 Nephron, 1996,73(3):390395 9 病因遗传易感性 nACE 基因 DD型易发生中至大量蛋白尿，且有持续存在蛋 白尿的可能 Arch Dis Child 1998,79(5):394399 n IL-1受体基因 紫癜肾炎IL-1RN*2频率增多，与严重肾损 害和肾脏后遗症相关 J Kidney Int, 1997;51(6):19381942 10 病因其他 n其他诱发因素如寒冷刺激、外伤、结核杆菌试验以及 精神因素等 11 C4AQ0与过敏性紫癜的关系 n紫癜性肾炎组 6例（6/74，8.11%） n单纯紫癜组 9例（9/114，7.89%） n健康对照组 1例（1/130，0.77%） n过敏性紫癜患儿与健康对照组有统计学差异（P0.05）， 三组均无C4BQ0和C4AQ0C4BQ0 12 HSPN患儿临床表现与C4AQ0无明显关联 临临床表现现例数C4AQ0无C4AQ0 皮肤紫癜74668 关节节痛22220 腹痛46343 消化道出血17215 血管神经经性水肿肿22220 蛋白尿72666 镜镜下血尿50644 肉眼血尿817 高血压压000 13 C4AQ0与 HSPN患儿病理分级无关 项项目例数C4AQ0无C4AQ0 临临床分型74668 孤立性血尿202 孤立性蛋白尿12012 血尿和蛋白尿57651 肾肾病综综合征303 病理分级级74668 22220 46343 615 （P0.05） 14 C4AQ0基因与HSPN患儿临床疗效关系 组别组别例数C4AQ0无C4AQ0 完全缓缓解组组55451 改善组组19217 恶恶化组组000 （P0.05） 15 C4AQ0与HSPN发病年龄的关系 nHSPN患儿C4AQ0基因的有无与发病年龄无明显差异 （10.32.7岁vs 8.82.3岁，P0.05） 16 C4AQ0与补体C4水平的关系 nHSP患儿C4AQ0组血清补体C4水平（0.210.04g/l） 低于无C4AQ0组（0.260.06g/l） nHSPN患儿C4AQ0组血清补体C4水平（0.220.03g/l ） 低于无C4AQ0组（0.260.05g/l） n比较均有显著性差异（P0.05) HSP70-2+1267A/G基因多态性与儿童HSP相关， 其中GG纯合型可能是遗传易感因素 19 HSP70-hom +2437T/C (CC) 紫癜组与对照组基因型频率比较 组别组别 N 基因型频频率等位基因 TT TCCC*TC* 紫癜组组131 2(1.5%) 45(34.4% ) 84(64.1%)49(18.7%)213(81.3%) 对对照组组66 13(19.7% ) 13(19.7% ) 40(60.6%)39(29.5%)93(70.5%) *为P0.05 HSP70-hom+2437T/C基因多态性与儿童HSP相关， 其中CC型可能是遗传易感因素 20 非肾脏损害组与肾损害组基因型频率比较 组别组别 N 基因型频频率 等位基因 TT TCCC*TC* 肾损肾损 害 组组 84 2(2.4% ) 27(32.1% ) 55(65.5% ) 31(18.5% ) 137(81.5% ) 非肾损肾损 组组 470(0%) 18(38.3% ) 29(61.7% ) 18(19.1% ) 76(80.9%) *为P0.05 HSP70-hom +2437T/C (CC) 21 TNF- -308G/A (AA) 组别组别n基因型频频率(%)等位基因(%) GGGAAA1GA2 病例组组205 122(59.5%)66(32.2%)17(8.3%)310(75.6% ) 100(24.4%) 对对照组组5341(77.4%)11(20.8%)1(1.94%)93(87.7% ） 13(12.3%) 1 2=6.447 P=0.040 (0.05)不具有统计学意义 2 2=0.240 P=1.380 (0.05)不具有统计学意义 TNF-(-308G/A) 基因型频率与HSPN 23 发病机理 n IgA免疫复合物介导的血管炎 IgA、C3和纤维蛋白沉积于血管壁和系膜区 n IgA克隆的活化， 部分病人血清IgA水平升高 沉积的IgA多为IgA1，而少有IgA2 n 前炎症因子的参与：TNF-(Clin Exp Immunol. 2002 ; 130(2):352-7) 、ILs 24 发病机理感染后免疫异常 n 尽管感染为常见的诱因，但多数研究未能证明某种特定 感染原是明确的损伤抗原 n 不是感染直接作用的结果，可能是感染的抗原触发的免疫 异常所致： 超抗原直接活化T、B细胞 因抗原的相似而发生自身免疫损伤 免疫活性细胞中DNA低甲基化，凋亡减少 25 紫癜性肾炎 n过敏性紫癜病程中出现血尿和（或）蛋白尿等肾损 害的表现 n全国105所医院的调查：紫癜性肾炎仅次于急性肾炎、原 发性肾病综合征，居第3位 n部分紫癜性肾炎患儿病程迁延，严重者可进展至终末期 肾病 Lancet, 2002;360:660-670 26 过敏性紫癜的肾损害 n肾损害的报告率相差也较大，20%100% Medicine (Baltimore), 1999, 78(6):395-409 Lippincott Williams and Wikins, 2004:1291-1312 Kidney Int, 1998, 53(6):1755-9 nBrogan PA等,依据临床表现诊断，紫癜性肾炎发生率 为40%50% Curr Rheumatol Rep, 2000, 2(5):411-6 建议取消“过敏性”字样，统一使用紫癜性肾炎 作为疾病名称 （Henoch-Schonlen purpura nephritis， HSPN） 27 紫癜的肾损害 我国不同医院和地区的回顾性研究 n依据临床表现紫癜性肾炎的发生率为29.156.5% 北儿（ 1992年29.1%）、协和（ 1998年56.5%） 南儿（ 2003年 43.8% /39.6%） 湘雅 (2006年55.1%) n占儿童肾脏疾病的9.6%19.3%，在儿童继发性肾脏 疾病中占40%70% 28 肾损害的危险因素 大于4岁的儿童 伴有胃肠道出血的病人 皮疹持续时间超过1个月 XIII因子活性低于正常的80%，和/或经XIII因子治疗 的病人 Eur J Pediatr 2002,161:196-201 年龄的增长，皮疹分布范围广泛、腹痛、消化道出血是肾 脏受累的危险因素实用儿科临床杂志，2004, 19（1 ) : 2324 29 n成人因紫癜性肾炎引起终末期肾病的比例较小，但在 儿童终末期肾病中其比例可达5.1% Eur J Pediatr, 2001, 160(12):689-95 n我国91所医院慢性肾功能衰竭住院患儿的回顾性资料 也显示，慢性肾功能衰竭患儿中由紫癜性肾炎引起的 占2.21% 中华儿科杂志2004,42(10):724730 紫癜性肾炎的合理诊治应引起临床医师的重视 紫癜性肾炎预后 30 规范诊治 n2000年11月中华医学会儿科学分会肾脏病学组在珠 海制定了紫癜性肾炎的诊断和治疗方案(草案) n2008年儿科肾脏病学组在原有诊疗常规的基础上，按 照循证医学的原则，制定儿童紫癜性肾炎的诊断和 治疗指南(讨论稿) 31 主要来自英文和中文文献 nPubmed (19632008.06) nEMBASE（19822008.06） n中国生物医学数据库（19942008.06） n中国期刊网（19782008.06） 文献来源 32 文献检索 n至2008年6月，检索到国内外已发表的有关儿童HSPN诊断 、治疗、预防的文献，计2387篇 n通过文献评阅，按证据分级原则对文献进行分级，确定最 终入选文献125篇 n其中：系统综述2篇，Meta分析4篇，RCT 17篇 33 证据分级 证据级别 证据类别 推荐意见 I a 多个RCT的系统评价A I b 至少个RCTA II a 至少个设计很好的非随机对照试验B II b 至少个设计很好的无对照试验B III 至少个设计很好的描述性研究B IV 专家或权威的经验和意见C 34 肾损害发生时间 Arch Dis Child, 2005;90(9):916-20 35 肾损害发生时间 36 紫癜性肾炎诊断标准 n诊断标准:在过敏性紫癜病程6个月内，出现血尿和（或） 蛋白尿 n亦有过敏性紫癜发病后一年或更长时间发生肾脏损伤的相 关报道 J Med Assoc Thai, 2002, 85 Suppl 4:S1213-8 n在临床上对虽有过敏性紫癜史、但肾脏损害发生时间相对 较久的患儿仍应慎重诊断，以免造成对其他肾脏疾病的误 诊、漏诊 37 尿微量蛋白的诊断价值 过敏性紫癜早期肾损害指标 n尿微量白蛋白（IIa，B） 中国实验诊断学, 2005;9(6): 995-996. 实用儿科杂志, 2001;16(4): 207-208. n1-MG、2-MG、RBP、NAG 中国当代儿科杂志, 2000;2(4): 250-252. Pediatr Nephrol, 2000;15(1-2):85-9. 38 临床病理联系 中国实用儿科杂志，2009，24(2)：118120 39 临床病理联系 中国实用儿科杂志，2009，24(2)：118120 40 不同程度蛋白尿的40例患儿肾活检示68%病理III级；13 例病初表现为轻至中度蛋白尿的患儿，肾活检示9例严重病 理损伤 Pediatr Nephrol, 2005;20(1):46-51. 临床病理联系 41 肾活检指征 n即使轻中度蛋白尿，仍可能存有严重病理损害损伤，故 蛋白尿患儿需早期行肾活检（IIa，B） n无禁忌证的患儿，尤其是以蛋白尿为首发或主要表现的 患儿，应尽可能早期行肾活检，根据病理分级选择治疗 方案 42 肾小管间质的评估 n近年来对紫癜性肾炎的临床及病理研究发现，肾小管 间质损伤与紫癜性肾炎的疗效及转归密切相关（IIb， B） Mod Pathol, 2001;14(7):635-40 Clin Nephrol, 2003;60(3):153-60 n在现有的病理分级基础上，增加肾小管间质损伤病理 分级，以更好地指导治疗及评估预后 43 n IgAN肾活检报告必须包括光镜、免疫病理和电镜 n 需列出四项病理指标的积分：系膜增殖，节段硬化，毛细 血管内增殖、小管萎缩间质纤维化 n 对以下指标还需进行半定量积分：肾小球炎症和瘢痕，肾 小球总数，伴毛细血管内增殖，袢坏死，细胞纤维细胞 性新月体，球性硬化和节段硬化的肾小球数 IgN 2009年牛津标准 Kidney Int,2009,76:534556 44 45 病理I级，临床轻微尿检异常 n 可不予特殊治疗，但应密切监测患儿病情变化（ IV，C） 肾脏病与透析肾移植杂志, 2004;13(2): 147-149 46 病理II a级或孤立性血尿 n雷公藤多甙 11.5mg/kg/d ，每日三次，最大剂量每日 不超3045 mg，疗程36个月，同时联合抗凝治疗（ IV，C） 中国中西医结合肾病杂志, 2004;5(3): 185-186 47 114例紫癜肾患儿分两组（Ib，A） n治疗组76例, 1.5倍剂量雷公藤多甙联合肝素钠治疗 n对照组38例予肝素钠、双嘧达莫及对症治疗 n结果：总有效率98.7%，临床控制率77.6%,尤其对单纯 性血尿型疗效较好 中医研究, 2008;21(5): 24-25 病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿 48 50例紫癜肾患儿分为两组（Ib，A） n治疗组30例:血尿停颗粒剂加雷公藤多甙 n对照组予单纯口服雷公藤多甙片 n总有效率:治疗组100%,对照组80%（P0.05） n蛋白尿控制均为100%； n尿红细胞控制分别为100%、79%（P0.05） 雷公藤单用或联合用药均可减少蛋白尿、减轻血尿 上海中医药杂志, 2004;38(8): 37-38 病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿 49 病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿 n国内现有研究多集中于采用雷公藤治疗且多依据临床 表现治疗，缺乏病理证据 n参照2000年珠海会议紫癜性肾炎诊治指南及现有文献 , 仍建议：雷公藤多甙 （1mg/kg/d，分3次口服，最 大剂量每日不超60 mg，疗程36个月） 50 病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿 n1项无对照临床研究:糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗对4 例病理为IIb级的有效率达100% 临床药学, 2005;14(5): 64-65 n3项关于激素联合环孢素A的无对照临床研究:12例病理分 级为II级（5例）或IIIa级（7例）的患儿予联合治疗后临 床好转Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50. 2003;18(11):1138-42 Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5 对蛋白尿显著的患儿可采用激素和/或免疫抑制剂（IIb，B ） 51 病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合 征、肾病水平蛋白尿 糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗（Ia，A） n该疗效最为肯定，Meta分析显示，6篇证据级别分别为 Ib（1）、IIa（2）和IIb（3）的研究报道均显示，此疗 法有效 n激素联合CTX治疗紫癜性肾炎的有效率、治愈率均比单 用激素高 中国循证儿科杂志, 2007;2(2): 88-101 52 病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合 征、肾病水平蛋白尿 糖皮质激素+硫唑嘌呤（IIa，B） n 4项研究共纳入患儿72例,60例接受联合治疗，10例单 用硫唑嘌呤治疗，2例单用激素治疗 n联合治疗组治愈率60%，有效率100%；单用药物组治 愈率40%，有效率60% n联合治疗对于改善临床症状及病理损伤均有明显疗效 ，且疗效优于单用激素或硫唑嘌呤治疗 Pediatr Nephrol, 2005;20(8):1087-92 Rheumatol Int, 2002;22(4):133-7 Pediatr, 2000;136(3):370-5 Clin Nephrol, 1998;49(1):9-14 53 病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合 征、肾病水平蛋白尿 糖皮质激素+环孢素A （IIb，B） n3项非对照临床研究 ，共纳入患儿21例 n16例均为首次接受治疗，随访19年示患儿尿蛋白显 著降低 n另5例患儿因予强的松、甲强龙和/或环磷酰胺治疗无 明显疗效，改用环孢素联合激素治疗 n12例重复肾活检示病理损伤好转 n平均用药1.4月后，病情出现好转，4例持续缓解，3 例环孢素依赖 Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50 Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42 54 病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合 征、肾病水平蛋白尿 糖皮质激素+霉酚酸酯（IIa，B） n 3项国内研究，共纳入患儿56例 n1项激素联合MMF（19例）与联合CTX冲击治疗（18 例）比较，MMF 对肾病综合征有相近的临床缓率, 而 在缓解蛋白尿和血尿方面,MMF 较CTX 更为有效 临床儿科杂志, 2007;25(4): 271-274 n另2项研究,19例患儿在激素常规治疗无效后加用MMF 治疗6月，除1例无效外均临床有效， 8例治愈 实用药物与临床, 2004;7(4): 87 福建医药杂志, 2004;26(2): 38 55 病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合 征、肾病水平蛋白尿 n激素联合长春新碱 苏州大学学报, 2004;24(5): 767-768 n激素联来氟米特治疗 中国医药, 2006;1(11): 690-691 n联合抗凝剂尿激酶（甲强龙30 mg/kg/d 静脉滴注3d； 尿激酶5000 U/kg/d，静脉滴注7天；冲击后口服强的松 12 mg/kg/d，渐减量，疗程不少于6个月） Pediatrics, 2003;111(4 Pt 1):785-9 n临床分型与疗效关系评定欠佳，缺乏病理学依据 56 病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综 合征、肾病水平蛋白尿 n首先糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗 n当环磷酰胺治疗效果欠佳、患儿不能耐受CTX时，可 更换其他免疫抑制剂 n但因这些药物在儿童中应用较少，且部分患儿亦可能 产生耐药或依赖，如环孢素A，因此临床需慎重选择 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42 57 病理IV、V级或急进性肾炎 n37例病理IVb级以上 nA组20例:甲强龙+尿激酶冲击治疗组 nB组17人:甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服 n治疗6月后，B组尿蛋白明显少于A组 n重复肾活检:活动性病变均好转，慢性病变 B组较A组好, A组有4人表现为持续性肾病 甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服可有效治疗重症紫 癜性肾炎 （IIa，B） Nephrol Dial Transplant, 2004;19(4):858-64 58 病理IV、V级或急进性肾炎 n临床症状重、病情进展快 n采用三至四联疗法 甲强龙冲击12个疗程后强的松口服 环磷酰胺（或其他免疫抑制剂） 肝素+双嘧达莫（IV，C） 中国实用儿科杂志, 2001;16(4): 198-200 59 病理IV、V级或急进性肾炎 n除药物治疗外，近年加用血浆置换治疗 n有效去除患者血浆中抗体、补体及免疫反应介质等， 缓解患儿病情进展（IIb，B） Pediatr Nephrol, 2004;19(8