抗菌药物pkpd临床应用策略课件

抗菌药物PK/PD临床 应用策略 宋景春 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。 内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义 药代动力学与药效动力学(PK/PD) 方案 时间 浓度 组织 体液 感染 部位 药理 毒理 抗菌 作用 药动学 药 效 学 一、抗菌药物的药代动力学 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉 素类，头孢菌素类等。反之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛 。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 、 消除速率常数(Ke) 血浆清除率(CL)。 吸收 v生物利用度（bioavailability，F）是指药物 被机体吸收进入体循环的相对量和速率，用F 表示，F=（D/A）X100%。A为药物直接进入 体循环的所能达浓度，D为口服相同药物剂量 后体循环所能达到浓度。影响生物利用度的因 素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂 的紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物利用度 是用来评价制剂吸收程度的指标。 0 AUC Cmax Concentration Time (hours) AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration 吸收 分布 v表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是 指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称 为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。 v Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 v Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容 积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的 结合程度。 v Vd5L 表示药物大部分分布于血浆 v Vd1020L 表示药物分布于全身体液 v Vd40L 表示药物分布于组织器官 v Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范 围组织内 v Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布 容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。 排泄（Excretion） 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至 唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。 肾排泄： v青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮 类、磺胺类等主要经肾排泄。 v大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿 中达到较高浓度。 v肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期（ T1/2）延长，应适当调整剂量。 胆汁排泄： v大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松 等主要或部分经肝胆系统排泄。 v氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓 度。 与药物排泄有关的PK参数 血浆消除半衰期(T1/2)和消除速率常数(Ke) n一级消除动力学血中药物消除速率与浓度成 正比，T1/2是恒定值，T1/2=0.693/ Ke，经 5个半衰期体内药物基本消除干净。如每隔 半衰期给药一次，则经过5个半衰期后，血 药浓度可达稳态。 n零级消除动力学药物是按恒定消除速度消除 ，与 血药浓度无关。T1/2随血药浓度下降 而缩短，不是固定数值，T1/2=0.5C0/K0。 （K0为零级消除速率常数）。 血浆清除率 v血浆清除率（Plasma clearance，CL）是肝肾等 的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆总 的药物被清除干净，单位为：L/h，如按体重计算单位 为Lkg/h。 v CL是肝肾等消除药物能力的总和，反映机体 清除药物的能力，与机体的肝、肾等清除药物的器官 的功能状态密切相关，在某个体的肝和(或)肾功能不 良时CL值会下降并对药物的消除产生影响。一般来说 ，肝功能差主要影响脂溶性药物的清除率；肾功能差 主要影响水溶性药物的清除率，临床可依据病人的肝 或肾功能状态选用药物或适当调整剂量 。 二、抗菌药物的药效动力学参数 （抗菌药物合理用药技术平台) 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。 图 浓度-累积抑菌率曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 -101234567 抗菌药物浓度（logC） 累积抑菌率 （%） 3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作 用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时 效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期 和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速 度和持续时间。 抗生素杀菌曲线 4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index） B 药 FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应 左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线 注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清 除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗 菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 5. 抗生素后效应（PAE） T cfu PAE 对照组 实验组 Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时 相当于细菌数目增加1 lg的时间 抗生素后促白细胞效应（PLAE） 指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致 死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的 识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬 细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。 Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 服药后时间 MIC MPC 血清或组织中药物浓度 MSW 6. MPC-防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不 会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不 会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将 可能出现耐药突变。 三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、 MBC、FIC、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物 的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定 的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实 际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的 动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力 学参数合二为一 。 抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图 图1.加替沙星杀菌曲线 PKPD相关性体外杀菌曲线研究 注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米 卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌 活性的饱和状态产生于4MIC处. 图2.阿米卡星杀菌曲线 图3.哌拉西林杀菌曲线 浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投 药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙 类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如 大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳 青霉素类介于时间与浓度依赖之间 浓度依赖性药物 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等 。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等 Antibiotic concentration MIC Time 24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint 24-hr AUC/MIC and Peak/MIC Ratios Correlation of serum pharmacokinetics with MIC (susceptibility) of an organismCorrelation of serum pharmacokinetics with MIC (susceptibility) of an organism Area under the curve to MIC ratio Peak to MIC ratio Slide no29 SBA或FBA 指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或 体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比， 是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中 性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临 床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、 胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药 方案的参考依据。 1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams 11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86 0 Concentration Time (hours) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve AUC:MIC AUC:MIC AUC:MIC 时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中 的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度 关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间 ，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶 类属时间依赖。 时间依赖性药物 -内酰胺类、林可霉素类、磺胺类 等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 ，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC 时间依赖性药物TMIC大于给药间 隔时间的50%，临床疗效较好。 Time Antibacterial concentration (g/ml) 2 Drug A Drug B A Drug A present at concentration of 2 g/ml for 50% of dosing interval Drug B present at concentration of 2 g/ml for 30% of dosing interval 4 6 8 0 Time above MIC X B Dosing interval Time above MIC Correlation of serum pharmacokinetics with MIC (susceptibility) of an organism MIC Slide no36 时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、 碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。 Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.) 给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效 ，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效 学相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺 类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一 日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药 一次(重症感染者例外)。 抗菌药物临床应用指导 原则 0 AUC:MIC TMIC Cmax:MIC Concentration Time (hours) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration 浓度依赖性 T MIC n n 在几倍在几倍MIC(MIC(如如 4-5 4-5 倍倍MIC)MIC)时时 杀菌速率即达到饱和杀菌速率即达到饱和。 n n 青霉素、头孢菌素、单青霉素、头孢菌素、单环类环类 、碳青霉烯类、碳青霉烯类 n n tMICtMIC占给药间隔时间比例占给药间隔时间比例 最大杀菌疗效：最大杀菌疗效： 葡萄球菌葡萄球菌40%; 40%; 肺炎球菌和肠道细菌肺炎球菌和肠道细菌60% 60% - -内酰胺类内酰胺类 50%50%、 碳碳 青霉烯类青霉烯类 40%40% n n 抗生素使用目标：最长持续抗生素使用目标：最长持续 时间时间 MIC Mouton et al. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 355-8 时间依赖性抗生素 AUC/MIC n n 很多药物具有时间依赖性很多药物具有时间依赖性 抗菌特点，但一些品种的抗菌特点，但一些品种的 PAEPAE持续时间长持续时间长 n n 大环内酯类大环内酯类, ,氮杂内酯类氮杂内酯类, ,利利 奈唑胺奈唑胺, ,克林霉素克林霉素, ,四环素类四环素类 , ,万古霉素万古霉素, ,链阳菌素链阳菌素 n n 使用目标：最佳药量使用目标：最佳药量 MIC Mouton et al. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 355-8 四. PK/PD对不同类抗菌药物 给药方案的指导意义 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平 后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 1、-内酰胺类抗生素 -内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉素 烯类、氨曲南等，其药效学参数为TMIC。该类抗生 素为时间依赖性抗菌药物，当浓度4倍MIC时，其杀 菌作用不再随之增强。 其PAE为部分浓度依赖性，对革兰阳性菌有13 h 的PAE，对革兰阴性菌除碳青霉烯有最长2 h的PAE外 ，其余药物缺乏PAE。对铜绿假单胞菌、大肠埃希氏 菌、金葡球菌来说，TMIC是-内酰胺药物杀菌效果 的最佳指标，当药物水平MIC的时间占给药间隔的 40% 60% 时，其杀菌效果最佳。 2、氨基糖苷类药物PK/PD研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有 很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其 耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年 来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测 研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景 ，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素 较安全有效的应用于临床。 氨基糖苷类日剂量单次给药 1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与 临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高 的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床 疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475 氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图 注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当 Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提 高临床疗效。 右图 Qd 组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（1700倍）外毛细胞局限的散在缺失 左图 正常对照组第7号豚鼠左耳第一回扫描电镜（2200倍） Bid 组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（1110倍）外毛细胞广泛的 散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。 3、氟喹诺酮类药物PK/PD研究 图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线 氟喹诺酮类抗菌药物属于浓度依赖 性作用模式的药物。AUCMIC与细菌学疗效 最为相关，当AUCMIC100和或C max MIC8时可发挥良好的细菌学疗效。 4、大环内酯类PK/PD研究 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线 结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性 大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。 对半衰期和PAE较长的新型大环内 酯类药物，如罗红霉素、阿奇霉素，临床采 用每日1次给药方案，克拉霉素采用每日2次 给药方案能收到良好效果；但对于半衰期和 较短的红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素 等，临床应按半衰期推荐的给药间隔时间给 药，即每日34次，这样才能使药物浓度高 于MIC. 5、糖肽类抗生素 PK/PD研究 (a)在万古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC对 S. aureusATCC29213 的KCs. (b)在万古霉素2, 4, 8, 16和64倍MIC对 S. epidermidisATCC29886 的KCs 结果提示万古