肺结核合并感染课件

肺结核合并其他感染的 处理原则 何礼贤 复旦大学附属中山医院 肺结核合并其他感染的临床类型 l1 肺结核致肺结构破坏继发感染 空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染 l2 肺结核患者医院获得性肺炎 l3 免疫抑制宿主并发结核和其他病原体 混合感染 l4 肺结核合并COPD急性加重 肺结核合并其他感染的处理原则 l确立诊断 临床表现 影像学 病原学：最难，有时需要侵袭性技术 l抗结核与抗其他微生物治疗联合： 取决于结核病的活动性 l经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一 l参考指南和当地的耐药监测资料 l应用PK/PD理论指导临床治疗方案的制定 与实施 抗感染经验性治疗与靶向治疗的 结合与统一 什么是经验性治疗（empiric therapy） 某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素（肝、肾功能） 抗生素知识 当地耐药情况 循征医学证据 经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的 临床微生物诊断技术发展滞后 某些部位的感染非创伤性手段难以获得 无污染诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定性 为改善预后，任何感染特别中重症感染 都必须及早抗菌治疗 经验性抗菌治疗的不足 抗生素选择盲目性较大，增加选择性 压力，也造成资源浪费 临床判断与决策难度大，受个人因素 影响 给不规范行为留下空隙 当前病原学诊断中存在的问题 不重视，送检率低 标本采集不规范 实验室设备和技术落后，观念陈旧 临床与实验室缺少沟通 临床医师不会分析细菌培养和药敏报告 强调几点 抗生素使用前留取基本的和必要的标本 细菌培养要求定量或半定量，不要仅作 定性 肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用 药敏试验标准化 经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能” 根据不同类型感染病原谱的流行病学分布： 晚发 VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、GNB 结合当地耐药资料 参考先期用药情况 宿主状况和药物不良反应 经验性治疗向靶向治疗转换的意义 及时经验性治疗以改善预后与靶向治疗避 免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点 一个目标两步走！同一治疗两步实施！ 是对传统处方原则与习惯的重大修正 有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱 临床治疗反应的评价指标问题 SIRS的诊断指标器官感染的相应表现 肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性 状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等 ，影像学改善常常较迟，不能作为主要 参考指标 发热是重要指标，但不要看成唯一指标 参考病原学检查 改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办? 原因 1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题 2.存在或新出现其他部位感染 3.其他：药物反应 处理 根据可能的原因给予相应处理 肺部感染的重要国际指南 IDSA/ATS2007 IDSA/ATS2007 关于关于CAPCAP经验抗菌治疗的推荐方案经验抗菌治疗的推荐方案 病人情况优选优选 抗菌治疗疗意见见 门诊门诊 1、原来健康者 最近3月内未用过过抗生素 2、合并症（慢心、肺、肝、肾肾 疾病，糖尿病，肿肿瘤等）或 最近3月内应应用过过抗生素 A 大环环内酯类酯类 B 多西环环素 A 呼吸喹诺酮喹诺酮 (莫西、吉米、左氧750mg) B 新大环环内酯类酯类 + -内酰酰胺类优选类优选 高剂剂量 阿 莫西林/克拉维维酸或头孢头孢 曲松、头孢呋头孢呋 辛、多西环环素 3、大环内酯高水平耐药(MIC16g/ml)Sp菌株高感染率(25)地区， 无合并症CAP考虑采用(2)所列药物 病人情况优选优选 抗菌治疗疗意见见 住院(非ICU) A. 呼吸喹诺酮类喹诺酮类 B. 新大环环内酯类酯类+-内酰酰胺类类（头孢噻头孢噻 肟肟、头孢头孢 曲松、氨苄苄西林/舒巴; 选择选择 性病例应应用厄他培南）； 多西环环素可代替大环环内酯类酯类 ； 青霉素过过敏者用呼吸喹诺酮喹诺酮 。 注意喹诺酮类的合理应用 l在CAP未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗 菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使 用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。 l喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅 适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结 核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓“重症”或 “疗效不佳”的初治结核病。 病人情况优选优选 抗菌治疗疗意见见 ICU 通常情况 特殊考虑虑 铜绿铜绿 假单单胞菌 -内酰酰胺类类(噻肟噻肟 、曲松、氨苄苄西林/舒巴坦)+阿奇霉素 /呼吸喹诺酮类喹诺酮类 呼吸喹诺酮喹诺酮 +氨曲南(青霉素过过敏) A. 抗假单单胞菌-内酰酰胺类类+环环丙沙星 B. 抗假单单胞菌-内酰酰胺类类+氨基糖苷类类（老年人慎用 ）+阿奇霉素 C. 抗假单单胞菌-内酰酰胺类类+氨基糖苷类类+抗肺球喹诺喹诺 酮类酮类 。青霉素过过敏者以氨曲南代替上述-lact 万古霉素或利奈唑唑胺CA-MRSACA-MRSA ATS/IDSA2005 推荐HAP、VAP的最初经验型治疗： 无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度 可能病原体推荐抗菌药药物 肺炎链链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA 敏感的EGNG 大肠肠 肺克 变变形 沙雷 头孢头孢 曲松、或左氧、 莫西、环环丙、或氨苄苄 西林/舒巴坦，或厄他 培南 肺克 变形 沙雷 ATS/IDSA2005 推荐HAP/VAP的最初经验性治疗： 晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎 MDR 铜绿铜绿 （PA） 产产ESBL肺克 不动动杆菌 抗PA头孢头孢 （CEF、CTD），或 抗PA碳青霉烯类烯类 ，或-lact/酶 抑制剂剂（P/T） + 抗PA-FQs（环环丙、左氧），或 AMG（阿米卡星、庆庆大、妥布） MRS利奈唑唑胺或万古 军团军团 菌MAL或FQs AJRCCM 2005；171：388 2005 ATS 2005 ATS 指南指南 MDRMDR引起引起HAPHAP、HCAPHCAP和和VAPVAP的危险因素的危险因素 先前先前90d90d内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物 住院住院5d5d 在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药 HCAPHCAP存在危险因素存在危险因素 最近最近90d90d内住院内住院2 2次次 居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d30d内慢性透析治疗内慢性透析治疗 家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带家庭成员携带MDRMDR病原体病原体 免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和/ /或治疗或治疗 晚发或晚发或MDRMDRHAP,VAP,HCAPHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素最初经验性抗生素 静脉给药剂量静脉给药剂量 抗生素剂剂量抗生素剂剂量 抗PA头孢类头孢类氨基糖苷类类 CEF1.0-2.0 q8-12h GM7mg/kgd CTD2.0 q8h TBM7mg/kgd 碳青霉烯烯 AMK20mg/kgd IMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQS MEP1.0q8h LVF750mg qd CIP400mg q8h -L/-LAI万古霉素15mg/kg q12h PiP/Taz4.5 q6h利奈唑烷唑烷600mg q12h 2323 IDSA2008IDSA2008关于（肺）曲霉病的推荐治疗（关于（肺）曲霉病的推荐治疗（1 1 ） 类类 型治 疗疗评评 述 首选选另换换 侵袭袭性肺曲霉 病 VCZ(6mg/kg iv q12h1d,随后 4mg/kg iv q12h;口 服剂剂量200mg q12h) L-AMB(35mg/kg*d iv), ABLB(5mg/kg*d iv), CPF(70mg/d IV,以后50mg/d iv) MCF(100150mg iv,?) PCZ(200mg qid,以后400mg bid po) ITCZ（剂剂量取决于剂剂型） 缺少临临床资资料，初始 联联合治疗疗不常规规推荐 ；增加或转换转换 另一类类 型药药在具体病人补补救 治疗时疗时 可以考虑虑 2424 IDSA2008 IDSA2008 推荐推荐( (肺肺) )曲霉病的推荐治疗（曲霉病的推荐治疗（2 2） 类类 型治 疗疗评评 述 首选选另换换 慢性坏死性肺 曲霉病(亚亚急性 侵袭袭性肺曲霉 病) 类类似侵袭袭性类类似侵袭袭性因为为需要很长疗长疗 程 ，在经过经过 一段时间时间 的静脉给药给药 后，应应 考虑转换为虑转换为 口服三 唑类药唑类药 物如伏立康 唑唑、伊曲康唑唑 过过敏性气管肺 曲霉病 ICZVCZ(200mg q12h po)或 PCZ(400mg bid po) 激素是治疗疗的基石， ICZ具有减少激素剂剂 量的作用 2525 动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量-效应关 系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应 发生率增加 卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效 率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病 疗效高（50%对23%），药物相关肾、肝毒性发 生率 MIC 青霉素 头孢菌素 单酰胺 碳青霉烯类 大环内酯类 克林霉素 氟胞嘧啶 Peak: MIC 氨基糖甙 喹诺酮 酮内酯 两性霉素B 甲硝唑 AUC: MIC 链阳霉素 替考拉宁 万古霉素 四环素 阿奇霉素 喹诺酮 氟康唑 恶唑烷酮 PK/PD参数 依据PK/PD抗菌药物分类 浓度依赖性时间依赖性 与时间有关、但抗菌 活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作 用取决与峰浓度 抗菌作用与同细菌接 触时间密切相关 时间依赖且PAE 或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomucin、甲硝唑 多数-内酰胺类、林可霉 素类、恶唑烷酮类、氟 胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青 霉烯类、糖肽类、大环内 酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 TMIC和AUCMIC 主要参数 TMIC、PAE、T1/2 AUC/MIC 抗菌药物 据杀菌活性分类 第一大类：时间依赖杀菌作用 （持续后效应-无或轻、中度） -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合 杀菌范围主要依赖于接触时间 TMIC是与临床疗效相关的主要参数 第二大类 浓度依赖杀菌作用药物 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性 霉素B 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高， 杀 菌率及杀菌范围 也越大 24小时AUC/MIC、Cmax/MIC 是疗效相关的主要参数 时间依赖性抗生素 -内酰胺类 在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床 满意疗效必须达到 青霉素 TMIC 40% 头孢菌素 TMIC 50% 在人急性中耳炎的研究表明，TMIC达到40% 时，细菌学清除率达85%-100% 近年研究显示治疗GNB感染，TMIC必须达 到60%-100% 喹诺酮类 通常要求 Cmax/MIC10 AUC/MIC（AUIC）：G+球菌 25-30 G-杆菌 100-125 近年研究认为，治疗G+球菌感染AUIC 25-30仅是 动物模型以达到抑菌作用为评价终点目标而获得 的数据，如果以肺炎链球菌杀灭达到3log为终点 目标，喹诺酮类药物的AUIC也应该100-125 环丙沙星治疗68个革兰阴性杆菌感染病人 CIP:AUIC versus Resistance Thomas JK et al. AAC 1998 氨基糖苷类 AUC/MIC、Cmax/MIC 动物模型：AUC/MIC较Cmax/MIC更重要 临床： Cmax/MIC 8-10倍，有效率90% Cmax/MIC 8-10倍，耐药突株 浓度依赖抗生素 在意大利的一项临床研究 病原菌分离和MIC测定 临床医师按传统方法设计用药方案 药动学分析 采用PK/PD调整药物剂量和给药间隔时间 再次测定血药浓度 调正目标 AMG Cmax/MIC8mg/L FQs Cmax/MIC10mg/L -Lact Cmax/MIC4mg/L，以及TMIC70% 根据PK/PD调正的结果 住院时间时间 （ 日） 失败败率病死率 按PK/PD调 正 11（7-16）39/223 (17.5%) 11 (4.9%) 未按PK/PD 调正 16（9-23）147/457 (31.9%) 46 (10.1%) IJAA 2002;19:349 Beta-Lactams: Optimizing Exposure The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class Required %TMIC for maximal efficacy: 60%70% for cephalosporins 50% for penicillins 40% for carbapenems Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Optimizing -lactam Therapy: Maximizing Percent TMIC Higher dose Increased dosing frequency Increased duration of infusion Continuous infusion Administer bolus dose, then give total daily dose IV over 24