第6章 线粒体遗传病13 ppt课件

* v 医学生物学与遗传学教研室 v 余 红 医学遗传学 (Medical Genetics) v 病例： v 李某，20岁，男性，自诉半年前双眼视力下降，右眼视 力0.1，左眼0.3，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右 眼重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼 有旁中心暗点，视觉诱发电位双眼P100波峰潜时延长， 眼压正常。给与大剂量皮质类固醇激素等药物治疗后无 明显好转。临床诊断为Leber遗传性视神经病。 v 家族史：先证者的母亲、两个舅舅及外祖母同患此病； 其姨母正常，但其三个子女中有一儿一女同患此病，另 一个女儿正常；先证者的哥哥和姐姐也同患该病，两个 舅舅的所有子女均正常。 母系遗传母系遗传线粒体遗传病线粒体遗传病 v系谱分析： 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 21 2 * 第六章 线粒体遗传病 （Mitochondrial genetic disease） v掌握：线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒 体基因组的突变类型。 v了解:各线粒体遗传病发病的分子机制。 教学要求 线粒体线粒体( (mitochondrionmitochondrion) )是细胞氧化的主要场所和能是细胞氧化的主要场所和能 量供给中心。其存在自己的遗传系统，是量供给中心。其存在自己的遗传系统，是 动物细胞核外唯一含动物细胞核外唯一含DNADNA的细胞器，被称的细胞器，被称 为为“人类第人类第2525号染色体号染色体”。 19631963年，年，NassNass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在DNADNA SchatzSchatz分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体DNADNA 19811981年，测定人年，测定人mtDNAmtDNA的的DNADNA序列序列 19871987年，年，WallaceWallace提出提出mtDNAmtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病 19881988年，年，WallenWallen 等报道了首例由线粒体等报道了首例由线粒体 DNA(mtDNADNA(mtDNA) ) 突变引起的人类疾病，明确了突变引起的人类疾病，明确了 mtDNAmtDNA 突变可突变可 引起人类疾病。引起人类疾病。 19621962年，年，LufeLufe 等发现一位等发现一位3535岁女性，肌无力，极岁女性，肌无力，极 度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。 经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。这是人经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。这是人 类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。 第一节 线粒体基因组 人人mtDNAmtDNA是一个长为是一个长为 16,569 16,569 bpbp的的双链闭合环双链闭合环 状分子状分子；外外环含环含G G较多，较多， 称称重链重链(H(H链链) )，内内环含环含C C较较 多，称多，称轻链轻链(L(L链链) )。 一、线粒体基因组的结构特征 人类的人类的mtDNAmtDNA编码区含编码区含3737 个个基因，编码基因，编码1313条多肽链、条多肽链、 2222种种tRNAtRNA和和2 2种种rRNArRNA。1313种蛋种蛋 白质均是呼吸链酶复合物的白质均是呼吸链酶复合物的 亚单位。亚单位。 HH链链的基因编码的基因编码1212种多种多 肽链和肽链和1414种种tRNAtRNA和和12srRNA12srRNA和和 16srRNA16srRNA；L L链链的基因仅编码的基因仅编码 1 1种多肽链和种多肽链和8 8种种tRNAtRNA。 一、线粒体基因组的结构特征 mtDNAmtDNA唯一的非编码区唯一的非编码区 是是D D环区环区，由，由1122bp1122bp组成组成 ，与，与mtDNAmtDNA的复制及转录的复制及转录 有关。有关。 D D环区包括环区包括mtDNAmtDNA重链重链 复制起始点，轻重链转录复制起始点，轻重链转录 的启动子及的启动子及4 4个高度保守序个高度保守序 列和终止区。列和终止区。 一、线粒体基因组的结构特征 vvmtDNAmtDNA结构紧凑，利用率结构紧凑，利用率 高。高。 除除D D环区外，环区外，无非编码区。无非编码区。 编码区基因无启动子、内含编码区基因无启动子、内含 子，子，很多基因没有完整的终很多基因没有完整的终 止密码，仅以止密码，仅以T T或或TATA结尾。结尾。 间隔区少，部分基因可出现间隔区少，部分基因可出现 重叠。重叠。 两条链都有编码功能。两条链都有编码功能。 一、线粒体基因组的结构特征 v（一）半自主性 v（二）遗传密码和通用密码不完全相同 v（三）mtDNA为母系遗传 v（四）同质性与异质性 v（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要 经过复制分离 v（六）mtDNA具阈值效应的特性 v（七）mtDNA的突变率极高 二、线粒体基因组的遗传特征 v（一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能 又受到核DNA的影响。 ComplexSubunitsNuclearmtDNA 41347 440 11101 13103 14122 837013 二、线粒体基因组的遗传特征 v（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同 二、线粒体基因组的遗传特征 密码子 nDNA（通用密码）mtDNA UGA终止密码色氨酸 AUA异亮氨酸 甲硫氨酸 AGA 精氨酸终止密码 AGG精氨酸终止密码 nDNA与mtDNA遗传密码的部分差异 线粒体tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA识别多达48个 密码子。 v（三）mtDNA为母系遗传 v母系遗传（maternal inheritance）：指母亲将 mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。 二、线粒体基因组的遗传特征 v（四）同质性与异质性 v同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的 mtDNA分子都是一致的。 v异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中 有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型， 另一种为突变型。 二、线粒体基因组的遗传特征 v（四）同质性与异质性 v同质性（homoplasmy） v异质性（heteroplasmy） v表现为：不同的个体、组织、细胞或线粒体内有 不同的mtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产 生不同的mtDNA。 v不同组织异质性不同。 vmtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。 二、线粒体基因组的遗传特征 v（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要 经过复制分离 v线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称 为遗传瓶颈（genetic bottle-neck）。 v细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离， 随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比 例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致 mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。 二、线粒体基因组的遗传特征 v（六）mtDNA具阈值效应的特性 vmtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能， 引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 v突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种 组织或器官的功能异常，称为阈值效应。 v能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最 少数量称阈值。 二、线粒体基因组的遗传特征 v（六）mtDNA具阈值效应的特性 v阈值效应的影响因素： mtDNA突变率、突变类型 特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心胰腺肾肝 组织细胞老化程度 同一组织的不同功能状态 二、线粒体基因组的遗传特征 v（七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高1020倍，多 态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进 化速度最快的DNA序列。 突变率高的原因？ 二、线粒体基因组的遗传特征 v（七）mtDNA的突变率极高 原因： mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损 伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响 到其基因组内的某一重要功能区域。 独特的复制方式：“D-环”复制。 处于高度氧化性的环境： mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反 应性活性氧（ROS）和自由基。 二、线粒体基因组的遗传特征 第二节 线粒体基因组突变与疾病 v【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异 常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基 因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通 讯缺陷。 v【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自 发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾 病。 v通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传 病。 v（一）点突变 v 已知的由mtDNA突变所引起的疾病中，2/3的点突变发生 在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因。 v（二）大片段重组 v 包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往 涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。 v（三）mtDNA拷贝数量变化 v mtDNA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较 少。 一、线粒体基因组突变类型 v是一组多系统疾病。 v临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征 。 病变以中枢神经系统为主称为线粒体脑病； 病变以骨骼肌为主称为线粒体肌病 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌线粒体 脑肌病。 v线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度 差异 二、常见线粒体遗传病 v（一）Leber遗传性视神经病 v（二）线粒体脑肌病 v（三）线粒体心肌病 v（四）帕金森病 v（五）糖尿病 二、常见线粒体遗传病 （一）Leber遗传性视神经病（LHON） 1871年由德国眼科医师Leber首次报道。该病 是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未 发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。 患者多在1820岁发病。临床表现为双侧视 神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力 丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常 ，如头痛、癫痫及心律失常等 二、常见线粒体遗传病 mtDNAmtDNA点突变引起点突变引起 如：如：11778 11778 GAGA导导 致编码致编码NADHNADH脱氢酶亚脱氢酶亚 单位单位4(ND4)4(ND4)中第中第340340位的位的 ArgHisArgHis，从而影响线从而影响线 粒体能量的产生。粒体能量的产生。 大约大约50%50%的的LHONLHON病例病例 由该位点突变引起。由该位点突变引起。 11778 GA LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)(LHON) v衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终 末的组织中突变mtDNA积累密切相关。 vmtDNA突变类型主要是缺失。 三、线粒体基因突变与衰老 为修复人类缺陷DNA，英国政府开绿灯 一个刚出生的婴儿竟有三个父母？ 这究竟是怎么回事？ p2011年3月24日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁 发了一项“特殊执照”:允许纽卡斯尔大学利用三个 基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的的基 因修补研究。 本章要求掌握 线粒体基因组的结构特征和遗传特线粒体基因组的结构特征和遗传特 征征。 线粒体基因组的突变类型线粒体基因组的突变类型。 小 结 vv1 1、什么是母系遗传？、什么是母系遗传？ vv2 2、mtDNA的遗传学特征。 vv3 3、线粒体基因组突变类型。、线粒体基因组突变类型。 复习思考题及作业 第七章 多基因遗传病 下次课预习要点 v1下面关于mtDNA的描述中，哪一项是不正确的 ？ vAmtDNA的表达与核DNA无关 vBmtDNA是双链环状DNA vCmtDNA转录方式类似于原核细胞 vDmtDNA有重链和轻链之分 vEmtDNA的两条链都有编码功能 练 习 题 v2mtDNA中编码mRNA基因的数目为（ ） vA37个 vB22个 vC17个 vD13个 vE2个 练 习 题 v3线粒体遗传不具有的特征为（ ） vA异质性 vB母系遗传 vC阈值效应 vD交叉遗传 vE高突变率 练 习 题 v4最早发现与mtDNA突变有关的疾病是（ ） vA遗传性代谢病 vBLeber遗传性视神经病 vC白