相关小血管炎诊断和治疗的几个问题赵明辉课件

ANCA相关小血管炎 诊断和治疗的几个问题 赵明辉 北京大学第一医院肾脏内科 北京大学肾脏病研究所 血管炎的含义 血管壁的炎症和纤维素样坏死 ANCA 相关小血管炎 v我国发病率不清 n80年代认识不足 n90年代后期逐年增加 n本科室近3年诊断600例 Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 认识水平提高 方法学的改进 我国ANCA相关小血管炎的特点 v误漏诊现象严重 n发病至ANCA检测的时间 n均数237.6 （3-1460）天 n中位数 60天 n23.2% 为 30 天内确诊 n11.0%确诊需要1年 v肾、肺最常受累 Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我国ANCA相关小血管炎的特点 v疾病构成 nWG: 87/426（20.4%） nMPA: 337/426 （79.1%） nCSS: 2/426 （0.5%） vANCA的靶抗原 nMPO:PR3=213:32（6.7:1) Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 vWG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus） npANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) ncANCA/PR3: 34/89 (38.2%) vWG：MPO vs. PR3 nAnti-MPO (+) 肾脏慢性病变的程度重 n细胞新月体较少 n间质纤维化和肾小管萎缩更广泛 Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229 Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45 抗MPO抗体为主是我国ASV的突出特点 v小血管炎的范畴？ vANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ vANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？ v只有pauci-immune才考虑小血管炎？ v如何判断小血管炎病情活动和复发？ v免疫抑制治疗的选择？ v免疫抑制治疗的时间？ v复发的治疗 ？ 系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994） v大血管 n巨细胞（颞）动脉炎 nTakayasu动脉炎 v中血管 n结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） nKawasaki 病 v小血管 n韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） n变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） n显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） n过敏性紫癜 n原发性冷球蛋白血症性血管炎 n皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 如何处理重叠？ v只要有小血管受累，一律按小血管炎命名 v合并中等血管受累的小血管炎 n易发生ARF n肾小球既可表现为局灶坏死和新月体，也可 表现为缺血 n及时治疗恢复快 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 Zhao et al. Renal Failure 2003;25(6):989-995 v小血管炎的范畴？ vANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ vANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？ v只有pauci-immune才考虑小血管炎？ v如何判断小血管炎病情活动和复发？ v免疫抑制治疗的选择？ v免疫抑制治疗的时间？ v复发的治疗 ？ ANCA及其靶抗原 蛋白酶3（PR3)：WG 髓过氧化物酶（MPO)：MPA ANCA阳性才能诊断小血管炎？ 美国1990年WG分类诊断标准 q鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 q胸片示结节，固定性浸润或空洞 q尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC 管型 q活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽 肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为WG 1990年美国PAN及MPA诊断标准 q体重下降4kg q网状青斑 q睾丸痛或压痛 q肌痛、无力、腿肌压痛 q单或多神经病变 q舒张压90mmHg q血尿素氮或肌酐升高 q血清HBV标记阳性 q动脉造影异常 q活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA） 变应性肉芽肿性血管炎（CSS） v哮喘史 v血嗜酸性粒细胞增高10% v单神经炎，多发性单神经炎 v游走性或一过性肺浸润 v副鼻窦炎 v病理 n血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚 至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断 如何诊断ANCA相关小血管炎？ v临床表现 n非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 n多脏器受累 n符合分类诊断标准？ v病理学证据：金标准 vANCA npANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99% 综合分析，一元论？ ANCA阴性的小血管炎 v韦格纳肉芽肿病（WG） v变应性肉芽肿性血管炎（CSS） v显微镜下型多血管炎（MPA） v过敏性紫癜 v原发性冷球蛋白血症性血管炎 v皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 血管壁炎症和纤维素样坏死为金标准 并非100%为ANCA阳性 董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。 后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎， ANCA阴性 应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎 应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常 陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231 5年后成功停药 董x，M/48，8年后复发。再次严重腹痛、血尿、蛋白尿。胃 粘膜下活检为小血管炎，重复肾活检为新月体性肾炎（多已 硬化），应用激素后好转。 v小血管炎的范畴？ vANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ vANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？ v只有pauci-immune才考虑小血管炎？ v如何判断小血管炎病情活动和复发？ v免疫抑制治疗的选择？ v免疫抑制治疗的时间？ v复发的治疗 ？ 已知的ANCA靶抗原 嗜天青颗粒特异性颗粒胞浆 弹力蛋白酶（HLE） 组蛋白酶G（CG） 蛋白酶3（PR3） 天青杀素（AZU） 髓过氧化物酶（MPO） 杀菌/通透性增高蛋白（BPI） 防御素（DEF） 溶菌酶 葡萄糖醛酸酶 乳铁蛋白（LF） 溶菌酶 烯醇酶 其它ANCA阳性疾病 vSLE v慢性肺部炎症性疾病 v炎症性肠病 v自身免疫性肝炎 v子痫-先兆子痫 v药物引起的ANCA阳性小血管炎 SLE-ANCA （北大医院） v21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性 v抗原特异性ELISA法 n59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性 n8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性 n仅1例抗BPI抗体阳性 n无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶 SLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且 其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎 Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824. 赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832 罗婷等 中华皮肤科杂志 1999；32：20-21 慢性肺部炎症性疾病 vBPI-ANCA阳性 n囊性纤维化（cystic fibrosis） nBPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切 n支气管扩张症（bronchiectasis） n弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB ） 合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高 Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265 Mahadeva et al. Chest 1997;112:1699-1701 Mahadeva et al. Clin Exp Immunol 1999;117:561-567 孙奇志等 中国实用内科学 2001；21（9）：529-530 炎症性肠病 vANCA n多为P-ANCA n阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95% vs 37.04%） n采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要 nWestern blot: 48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带, 其中识别 47kD者居多 v新抗原分离纯化 n色谱层析，免疫生化，氨基酸测序 n47kD蛋白- -烯醇酶（ -enolase） n57kD蛋白催化酶（catalase） Roozendaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16 刘新光等 中华内科杂志 1999；38（7）：451-454 药物诱发的ANCA阳性小血管炎 v丙基硫氧嘧啶 v肼苯哒嗪 何xx，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L, 5个月前心慌、 突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血， 血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降。发病 以来体重下降4kg 2002-12-12 入院2002-12-8 2002-12-11，入院前1天 肾活检：局灶坏死性新月体肾炎 2002-12-13，入院后1天 2002-12-16，入院后4天 2002-12-8，入院前4天 治疗前后胸片的变化 李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质 纤维化。治疗前后CT的变化 治疗前后肺通气功能的变化（1个月） 治疗疗前治疗疗后 静息PO2（mmHg）51.476.8 限制性通气功能障碍+- 弥散功能DLCOSB30.2%49.5% PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎 v甲亢：ANCA（-） vMMI不诱发ANCA vPTU可诱发 ANCA n发生率达到22.6% n27.3%出现血管炎 分组组NoIIF-ANCA(%) 未治疗组疗组341（2.9%） PTU6214 （22.6%） MMI770 PTU +MMI437 （16.2%） Total21622（10.2%） Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30:205-213 PTU-ANCA与原发性小血管炎ANCA的区别？ vPTU诱发的ANCA n多克隆 B细胞活化 n高滴度 Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60 可用以鉴别原发性和药物性 无血管炎有血管炎P 服用PTU的时间（月）2448 0.01 抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002 抗MPO抗体滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.001 抗MPO抗体亲和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001 抗内皮细胞抗体0/1010/11 Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574 ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？ vAECA的出现与临床血管 炎的发生密切相关 n缓解后1m：3/10 v治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO n只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能 vPTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性 n抗原决定簇临近酶活性中心 MMI 浓度 (mol/L) MMI对 MPO氧化活性的抑 制率（%） PTU 浓度 (mol/L) PTU 对MPO酶氧化活性的 抑制率 (%) 03.4044.201.75 0.439.324.106.8053.132.02 0.875.552.1113.6068.432.51 2.636.503.2157.4090.142.99 Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193 PTU-ANCA患者的治疗原则 v血管炎：不同于原发性小血管炎 n首选停药 n不需要维持缓解？ v甲亢 nMMI、放射性碘、手术 Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 如何诊断原发性ANCA相关小血管炎？ v临床表现 n非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 n多脏器受累 n符合分类诊断标准？ v病理学证据：金标准 vANCA npANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99% ANCA阳性而不识别MPO或PR3者， 既可是小血管炎，也可是其他疾病 v小血管炎的范畴？ vANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ vANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？ v只有pauci-immune才考虑小血管炎？ v如何判断小血管炎病情活动和复发？ v免疫抑制治疗的选择？ v免疫抑制治疗的时间？ v复发的治疗 ？ 小血管炎肾损害 v免疫病理和电镜 nPauci-immune为特征 ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 v多数为阴性 v8/40（20%）：Ig沉积+ v有免疫沉积：蛋白尿多 荧荧光强度ANCA阳性率 0+ 90% 1+ 80% 2+ 50% 3+ 30% 4+ 10% Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80 Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Falk RJ, et al. The Kidney. 2002;pp1314 临床和病理资料怀疑血管炎及时检测ANCA v小血管炎的范畴？ vANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ vANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？ v只有pauci-immune才考虑小血管炎？ v如何判断小血管炎病情活动和复发？ v免疫抑制治疗的选择？ v免疫抑制治疗的时间？ v复发的治疗 ？ 判断病情活动情况 v临床病理表现 nBVAS积分 n注意局限性WG v高滴度的ANCA v其它指标 nESR，CRP（+） BVAS积分系统 v分为9大类或系统（63） n全身非特异性表现（3） n皮肤（6） n粘膜（6） n耳鼻喉（6） n肺（6） n心血管（6） n胃肠道（9） n肾脏（12） n神经系统（9） v耳鼻喉 n无0 n鼻分泌物/鼻堵2 n鼻窦炎2 n鼻出血4 n鼻痂4 n外耳道溢液4 n中耳炎4 n新发听力下降/耳聋6 n声嘶/喉炎2 n声门下受累 6 判断复发？ v缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ n症状与首次发病一致：70% n降钙素原 vANCA n重新阳性或滴度4倍升高 vESR和CRP？ Chen et al. J Rheumatol 2008 In press v小血管炎的范畴？ vANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ vANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？ v只有pauci-immune才考虑小血管炎？ v如何判断小血管炎病情活动和复发？ v免疫抑制治疗的选择？ v免疫抑制治疗的时间？ v复发的治疗 ？ ANCA相关小血管炎的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能 减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症 争取完全缓解 治疗 目标 减少副作用 诱导治疗：糖皮质激素和CTX v强的松 n剂量：1mg/kgd，4-6周 n10-15mg/d 维持 vCTX：治疗WG的里程碑 n口服：2-3mg/kg d n静点：0.5-1.0g/m v上述剂量直到病情缓解 nmonths to one to two years UpToDate 一线治疗方案 v诱导缓解治疗（初始治疗） v维持缓解治疗 vEUVAS-European Vasculitis Study Group 诱导缓解完成和正在进行的研究 vEUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式发表） nCTX：口服与静脉 vEUVAS-NORAM研究（2005） nCTX vs. MTX vEUVAS- MEPEX研究（2007） nMP vs, PE vEUVAS-MYCYC研究（正在启动） nMMF vs. CTX v美国-WGET研究（2005） n研究etanercept的疗效 EUVAS-CYCLOPS研究 vRCT n非致命性小血管炎患者（Scr150500） n诱导缓解治疗 n静点CTX与口服CTX比较 v实验组（N=80）： 激素+间断静点CTX v对照组（N=80） ：激素+每日口服CTX v随访已完成，尚未正式发表。 v研究结果 n缓解率相似 n疾病复发率相当 n静脉组累积量低 n静脉组感染率低 vRCT：141人 v小血管炎伴Scr大于500mol/L的患者 v血浆置换 vs MP冲击? n实验组：PE：4l/d x 7 n对照组：MP冲击：1.0g/d x 3 n研究终点：3个月脱离透析率 EUVAS- MEPEX研究 Jayne DRW, et al. J Am Soc Nephrol 2007 v3个月脱离透析率 nPE vs. MP: 69% vs. 49%, p=0.023 n优势持续12个月 n副作用相当：33例死亡 n就诊时依赖透析者获益大 vMP+PE? MEPEX研究的结果 Jayne DRW, et al. J Am Soc Nephrol 2007 诱导缓解治疗总结 v激素和CTX仍为一线方案 n不推荐单独使用激素 n静脉CTX可替代口服 v血浆置换有助于ARF患者脱离透析 v诱导缓解治疗（初始治疗） v维持缓解治疗 vEUVAS-European Vasculitis Study Group 维持缓解完成和正在进行的研究 vEUVAS-CYCAZAREM研究（2003） nCTX vs. AZA vEUVASIMPROVE研究（尚未正式发表） nMMF vs. AZA vEUVAS -REMAIN研究（尚未完成） nAZA2年 vs. AZA4年 EUVAS-CYCAZAREM研究 vRCT v以AZA替代CTX维持缓解 v入选病人：应用激素+CTX治疗36个月后达到 诱导缓解的血管炎患者 Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44 v诱导缓解治疗（3-6m） nCTX：2mg/kg/d x 3-6m nPred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d v维持治疗1（-12m）-分组 nCTX：1.5mg/kg/d x 6-9m nAZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m nPred: 10mg/d v维持治疗2（-18m） nAZA: 1.5mg/kg/d nPred: 7.5mg/d v随访18个月 v研究终点：复发 Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-4