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文档简介
深部真菌感染与治疗 吴菊芳 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 深部真菌感染 l 引起深部真菌感染的病原学 l 发病和诱发因素 l 深部真菌感染的临床表现 l 深部真菌感染的诊断 l 各类抗真菌药物简述 l 深部真菌感染的抗菌药物选用 深部真菌病 l各脏器、皮下组织、皮肤(除表皮外) 、粘膜由真菌引起的感染深部真菌病 l表皮、毛发、甲床(角质层)真菌所致 感染浅部真菌病 病原菌 l致病性真菌组织孢浆菌、球孢子菌、 类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、 足分支菌、孢子丝菌等 l条件致病性真菌念珠菌、隐球菌、曲 霉、毛霉属、放线菌、奴卡菌等,毒力 低,正常人不感染,免疫功能低下时发 病 发病机理 l致病性真菌广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品 带有真菌孢子灰尘空气呼吸道进入人体原发肺部 感染 无症状的隐性感染 抵抗力低下者或吸入孢子量多者有症状的肺部感 染 淋巴、血行播散败血症、心内膜炎、尿感、CNS 感染及皮肤软组织感染 l少数直接经皮肤粘膜进入人体皮肤真菌感染(破 损、叮咬) l条件致病性真菌:广泛存在于外界土壤、植物、水 、空气中以及人体的各部位(咽、肠道、泌尿生殖道 、皮肤等 l下列情况诱发感染 爱滋病; 中性粒细胞缺乏或减少症; 器官移植、骨髓移植; 恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、慢性消耗疾病、 烧伤; 广谱抗菌药物应用; 细胞毒类药物免疫抑制剂应用; 留置导管、导尿管、脑室引流管、心血管手 术。 各部位真菌感染的常见病原菌 感染部位 常见感染真菌 肺 部 念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆菌、 球孢子菌 中枢神经系统 隐球菌、念珠菌属、曲霉属 皮 肤 着色霉菌、孢子丝菌、足分支菌 消 化 系 统 念珠菌属 泌尿生殖系统 念珠菌属、曲霉属 心 血 管 系 统 念珠菌属、曲霉属 眼 、 耳 、 鼻 念珠菌属、曲菌属、毛霉属 临床表现 可波及各脏器(足分支菌常较局限),呼吸系受累最多 .呼吸系:急性肺部炎症、慢性肺部炎症(结节 状),(后者需与结核、肿瘤鉴别),肺脓肿(放 线菌、奴卡菌) CNS:脑膜炎、脑脓肿 消化系:口腔(鹅口疮)、肠炎、肛周炎 泌 尿生殖系:肾盂肾炎、膀胱炎、阴道炎 心血 管系:心内膜炎(术后、吸毒等) 皮肤 :入侵部位感染较局限(着色真菌、孢子丝 菌、足分支菌等) 骨骼和关节:骨髓炎(孢子丝菌的皮肤外型、放线 菌);播散型芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌、曲 霉属均可累及骨骼致骨髓炎 诊断 l诱发因素 l病原学检查 涂片检查,可行痰、尿、粪、脑脊液、脓液和 血标本的直接涂片检查,怀疑隐球菌感染时,需 墨汁涂片镜检,早期阳性率可达85%; 培养:可取各种体液标本及骨髓等组织进行培 养,但除念珠菌属以外,各种真菌的阳性率均较 低 组织病理学检查:淋巴结、皮肤、粘膜、肝脏 、肺等内脏组织的穿刺、活检均有助于明确诊断 。 深部真菌感染:确诊病例 l深部真菌病的临床表现,并且组织病理 学检查真菌阳性,或/和 l自胸腔、腹腔、关节腔等无菌体腔体液 (如血液、胸水、腹水、脑脊液等)中 分离获真菌,或 l经纤维支气管镜防污染毛刷取得的标本 真菌培养阳性 深部真菌感染:拟诊病例 l具有基础疾病及深部真菌病的临床表现 ,并且 l经纤维支气管镜毛刷取得的标本或经支 气管肺泡灌洗取得的标本1次真菌培养阳 性,或 l痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和 镜检至少2次阳性且为同一菌种,或/和 l特异性真菌血清学检测阳性 深部真菌感染:疑似病例 l宿主因素标准1项+微生物标准1项+临床 主要标准1项(或次要2项) l具有基础疾病及深部真菌病的临床表现 ,并且 l痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和 镜检1次阳性 深部真菌感染实验室诊断 l培养方法 l非培养方法 血清学试验 代谢物检测 分子生物学检测 血清学试验:抗体检测 l特异性抗体检测有助于诊断深部真菌感染 l抗体检测极少用于诊断侵袭性念珠菌病、侵袭 性曲霉病或隐球菌病 原因为敏感性低、特异性差,在寄殖者可检 测出抗体,而严重免疫缺陷者很少产生抗体 l特异性抗体检测可用于诊断地方性真菌病,例 如芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病(阳 性率为70%-90% )、副球孢子菌病和青霉病 血清学试验:抗原检测 l临床应用 隐球菌荚膜多糖抗原试验,CSF阳性率可达92%, 组织胞浆菌病的尿抗原阳性率为60%-90%; 曲霉半乳甘露聚糖抗原检测,在欧洲还应用 放免法检测HPA为参考实验室诊断组织胞浆菌病 和监测治疗反应的方法 检测体液中的巴西副球孢子菌循环抗原与抗体检 测相比,用于副球孢子菌病的诊断和随访更具优 势 其他辅助检查方法 l分子生物学检查 l据报道核酸探针技术和PCR方法尚可用于 深部真菌病诊断,但目前尚无广泛用于 临床,故其特异性及敏感性有待于进一 步证实。 l气象色谱法 l此方法可适宜于念珠菌病的诊断,因操 作不便目前临床上很少采用。 HRCT Scans Halo signAir crescent sign Kuhlman 1987 Chest 92: 95-99; Kuhlman 1987 Chest 92: 95-99; CaillotCaillot 2001 J 2001 J ClinClin OncolOncol 19: 253-9 19: 253-9 深部真菌的治疗原则 l根据感染部位、病原菌种类选择 l疗程需较长,一般为周或更长 l严重感染的治疗宜联合用药,两性+5FC l治疗条件致病菌感染,抗真菌同时,治疗原发 病 l深部真菌感染形成感染灶(脓肿、结节、心瓣 膜赘生物),根据病情需外科手术治疗 抗真菌药物 两性霉素B(amphotericin B) 酮康唑(ketoconazole) 制霉菌素(nystatin) 咪康唑(miconazole) 曲古霉素(trichomycin) 克霉唑(clotrimazole) 氟胞嘧啶(fluorocytosine) 益康唑(econazole) 灰黄霉素(griseofulrin) 伊曲康唑(itraconazole) 咪唑类(imitazole) 氟康唑(fluconazole) 伏立康唑(Voriconazole) 卡泊芬净Caspofungin 抗真菌药物分类 l多烯类:两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素 l吡咯类:咪唑类:酮康唑、咪康唑、克霉唑、 益康唑 三唑类:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 l棘白菌素:卡泊芬净 l氟胞嘧啶 l其他:青霉素、磺胺类 抗真菌感染治疗 全身用:两性B、5FC、咪康唑(静) 酮康唑、氟康唑、伊曲康唑(口、静)伏立 康唑、卡泊芬净 青G(放线菌)、磺胺(奴卡菌) 消化道:制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑 (口) 局部用:克霉唑、咪康唑 、益康唑、制霉菌素 金褐霉素(眼曲菌病0.1%溶液,1%软膏) 两性霉素B l广谱抗真菌: MIC 0.21mg/L l隐球菌、芽生菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、 毛霉属、根霉属、犁头霉属、曲霉 l药代动力学特性 l静滴 1mg/kg血0.53.5mg/L,1次给药24h 以上 ,T1/2kel24h,经肾排出25%日,周排出40% l分布至脏器依次为肝、脾、肺、肾、胰、心等 lCSF浓度低1mg/次,隔日,总量15mg,同用肾 上腺皮质激素,0.3mg/ml,缓慢。 l气溶吸入:成人510mg/次(50中510mg) 超声雾化吸入:0.010.02% (50中510mg) l眼、皮肤:0.20.3%溶液 l膀胱冲洗:5mg/日,0.010.02%浓度,5mg加入 1000ml灭菌注射用水,40ml/h,疗程5-10天 两性霉素B脂质体 l特点: l分布于网状内皮组织、肝、睥和肺组织中,减少肾组 织浓度, l低血钾及肾毒性少见(常用的两性霉素B为去氧胆酸盐 肾浓度高) l剂量高/天3-5mg/kg,(0.6-0.7 6mg/kg),滴速相对快 l品种:目前在欧洲上市有三种剂型 1.两性霉素脂质复合体(mphotericin Blipidcomplex,ABLC) 2、两性霉素胶质分散体(Amphotericin B colloidd dispersion,ABCD) 3、两性霉素脂质体(liposome amphotericin B, AMBL) 两性霉素B含脂制剂适应证 l主要适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸 盐,或经两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效 的患者。 l两性霉素B脂质体还可用于疑为真菌感染 的粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。 制霉菌素 口服不吸收,粪便中排出,局部刺激性小 不良反应:恶心、呕吐、腹泻等 用法:成人50万/次,每日3-4次,治疗预防用 口腔涂用:制成甘油、混悬液(制霉菌素100万+甘油 10ml+水至60ml) 皮肤念珠菌病:软膏10-20万/g 阴道念珠菌病:阴道栓剂是10万 /只,每日1-2次 x15日 氟胞嘧啶 l抗真菌谱狭窄:念珠菌、隐球菌有效 l口服吸收给药量的76-89%,每日150- 200mg/kg(q6h)Css 35-70mg/l lT1/23-6h,尿排泄80-90%,体内分布广,CSF为血浓度 的50-100% l胃肠道反应、血象改变、ALT一过性上升、过敏反应, 大鼠致畸,孕妇除非有绝对指征,一般不用 l每日100-150mg/kg,口服分4次,静滴2-3次(1%- 250ml) l肾功能减退者减量 氟胞嘧啶适应证 l敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。 l本药单独应用时易引起真菌耐药,通常与两性霉素B联 合应用。 l l 注意事项注意事项 本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。 下列情况应慎用本药:骨髓抑制、血液系统疾病或 同时接受骨髓抑制药物,肝、肾功能损害。 老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整 剂量,并尽可能进行血药浓度监测。 用药期间定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能 。 酮康唑 l广谱:皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子丝菌 l单次口服200mg、400mg T1/2 6.5-9h l平均Cmax 3.6 、 6.5mg/l l
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