第十七章 治疗中枢退行性变药课件

牡丹江医学院 药理 张会常 2004-8 第十七章 治疗中枢退行性变药 (P145） 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又称震颤麻痹。 是中枢神经系统锥体外系变性 疾病。发病年龄多在50岁以上 ，随着社会老龄化，呈上升趋 势。 原发性（帕金森病）：病因尚 未阐明。 继发性（帕金森综合征）： 抗精神病药、脑炎、脑动脉 硬化、CO、锰中毒、利血 平等所致。 主要症状： 静止性震颤, 肌紧张 强直和运动障碍（呈特 殊面容、姿势与步态） 。严重患者伴有记忆障 碍、痴呆、生活不能自 理,甚至卧床不起。 病因学说： 1、多巴胺（DA）学说（公认 ） 2、 兴奋性神经毒性说 3、氧自由基学说 4、线粒体功能障碍学说 胆碱能神经 DA神经 脊髓前角运动细胞 病变部位及发病机制 基底神经节 黑质纹状 体DA能神经元变性坏死（ 见下页） DA（5-HT 、 GABA ） 锥 体 外 系 相互调节、动态 平衡维持机体 正常运动功能 Ach （包括组胺 能神经） （ ） （+ ） 当 DA Ach 锥体外 系反应（震颤麻痹） 当DA Ach 不自 主运动，手足徐动症、舞蹈 病 根据以上发病机制，提 出PD治疗思路： 1、增强中枢DA神经功能 2、 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺 药或补充5-HT的前体5-羟色 氨酸对本病也有帮助。 达到治疗帕金森病 研究进展 1、外因：近年来认为PD与接触一种 甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关， 该物质是有机合成中一种常用的化学 原料。 MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 且用这种物质复制灵长类动物（猴）的 震颤麻痹病理模型。 MAO-B 2、内因变化（应激）正常 时，脑内交感递质（DA、 NA等），代谢产生过氧化氢 （H2O2），需经过氧化氢酶 和过氧化物酶来清除，随着 年龄的增长（老年人），这 两种酶的含量活性减少（PD 病人此二酶更少），DA氧化 代谢过程中产生的， 3、医源性：PD病人长期大量 应用左旋多巴，脑内DA增加。 DA MAO-B O2- ，OH 加重 震颤麻痹症状 导致DA神经细胞膜脂质过氧化 变性坏死。 H2O2和O2在黑质部位Fe+2催 化下生成O2-和OH自由基 新的治疗思路 以上氧化应激自由 基学说，导致神经元变性坏 死，又启发另一种新的治疗 思路，抗氧化治疗。即采用 MAO-BI和维生素E等抗氧 化药物治疗早期PD作为首 选治疗方案，以保护神经细 胞，延缓PD病变进程； 在病人病情许可的前题下 ，应尽量延缓使用左旋多巴的 时间。或者采用MAO-BI、抗 氧化剂（VitE）与左旋多巴合 用以减少左旋多巴的用量。这 是PD治疗上一次较大的进展 和传统观念的转变。 一、拟多巴胺类 左旋多巴（L-dopa) 药理作用与机制 左旋多巴对大多数PD具有 显著疗效。起病初期用药疗效 更为显著，用药后患者感觉良 好，抑制和淡漠症状改善，能 关心周围环境，思维清晰敏捷 ，听觉口语学习能力明显改善 ，生活质量明显提高。 作用特点 1）奏效慢，用药23周后才出 现体征的改善，1-6个月达高峰 。2）对轻症及年轻患者疗效 好，对重症及年老患者疗效差 。 3）对肌强直、运动迟缓 较好，对震颤差（后出现）。 也可改善其他运动功能，如姿 势及步态的协调、言语、面部 表情、书写、吞咽。对痴呆差 。 机制 DA脱羧酶 L-dopa 进入中枢 DA，补充了纹状体中DA的不足 ，提高中枢DA神经功能，抑制胆 碱能神经功能，产生抗震颤麻痹 的作用。 L-dopa在外周 DA，产 生不良反应。 体内过程 口服后主要在小肠经主动转 运系统而迅速吸收。进入中枢量 不到1%，而99%在外周经脱羧 换化为DA是引起不良反应的主 要原因。因此，提出与外周多巴 脱羧酶抑制剂合用达到增效，减 少不良反应，还可减少左旋多巴 的用量。 临床应用 1帕金森病治疗 广泛用于各种 类型PD病人，有效率80%（其中 20%恢复），3-5年内疗效显著， 可维持7-8年，其后作用减弱至消 失。因其无阻止病情发展作用。因 此有人提出左旋多巴用药原则“细 水长流，不求全效”，因脑内过多 的多巴胺会使神经细胞退化。运动 障碍症状不明显者一般不用。 对抗精神病药物所致锥体 外系症状无效。病人长期用药 效果有较大个体差异。服药6 年后，约半数病人失效。 应从小剂量开始，逐渐增加。 现已很少单独应用。多用其复 方制剂。 2肝昏迷辅助治疗 肝昏迷 病人，由于肝功能障碍，血中 苯乙胺、酪胺升高，在神经细 胞内经-羟化酶作用生成苯乙 醇胺和 鱆胺（伪递质），取 代了正常递质NA，防障正常 神经功能。用左旋多巴后，转 化为NA恢复正常神经功能， 病人逐渐转为清醒。 不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成 DA所致。 1胃肠道反应 发生率80%，厌 食、恶心、呕吐、腹部不适。饭 后服可减轻。是由于DA兴奋延脑 呕吐中枢D2、刺激胃肠所致，应 用脱羧酶抑制剂可减轻；D2受体 阻断剂多潘立酮（吗丁林）可对 抗。 继续治疗，由于产生耐受 性，胃肠道反应可减轻。 氯丙嗪也可对抗。 2心血管反应 治疗初期 部分病人（30%）可出现 体位性低血压反应，其原 因可能是DA作用于交感神 经末梢突触前膜，负反馈 抑制末梢释放NA，同时 DA作用于血管上DA受体，使血 管扩。张表现头晕，偶见晕厥 。少数病人可致心律失常（DA 兴奋心脏1受体所致） 3长期反应 1）运动过度（不自主异常 运动） 如咬牙、吐舌、点头、 做怪相及舞蹈样动作，发生于 用药半-两年，发生率约4080% ， 多在长期用药后出现，表明L- dopa已达最大耐受。主要是由 于DA补充过度有关，须减量 。 2）开-关现象，少数病人 在长期用药后可出现，可在几 分钟内，面部、口部、肢体突 然多动不安（开），如开电闸 。而后突然转为全身强直不动 状态（关）持续数分-1h，如 拉开电闸。 开-关现象的另种解释： 开：为活动正常 关：出现帕金森症状 二者交替出现。机制尚无完满 解释。减量可减轻。合用单胺 氧化酶B抑制剂可使开关现象 消失。 4精神障碍 幻觉、妄想、抑 郁、躁狂、焦虑等.其机制与 DA过度兴奋中脑一边缘系统 DA受体有关。 药物相互作用药物相互作用 1 1 VitBVitB 6 6 可增强多巴脱羧酶可增强多巴脱羧酶 活性活性, ,故左旋多巴与故左旋多巴与VitBVitB 6 6 合用合用 其外周不良反应增强其外周不良反应增强. . 2 2 与外周多巴脱羧酶抑制剂与外周多巴脱羧酶抑制剂 -甲基多巴肼或苄丝肼合用可甲基多巴肼或苄丝肼合用可 增加疗效增加疗效. . 3 3 抗精神病药抗精神病药( (如吩噻嗪类如吩噻嗪类, , 丁酰苯类丁酰苯类) )禁与左旋多巴合用禁与左旋多巴合用, , 因前者阻断因前者阻断DADA受体受体. . 二 、左旋多巴增效剂 一）多巴脱羧酶抑制剂 外周多巴脱羧酶抑制剂， 不易通过血脑屏障。单独应用 对PD无治疗作用，主要与左旋 多巴按一定比例制成复方左旋 多巴制剂减少L-dopa在外周脱 羧转变为DA，使外周DA减少 ，L-dopa进入中枢增加而增强 L-dopa的疗效。用量减少75% 。 1、卡比多巴（a-甲基多 巴） 信尼麦（sinemet,心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10 ：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴， Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=41（ 100mg25mg） 联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（ 7080%） 二）、单胺氧化酶B抑制药（MAO BI） 司来吉兰（Selegiline） 为特异性MAOBI。MAO 共同参与酪胺和DA的降解。 近年研究发现：MAOB在PD的 发病机制中起重要作用。甲苯四氢吡 啶 （神经毒性）,引起神经元 变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内 DA含量增高， A型 （外周肠道） B型（中枢） MAO-B 因此，早期应用MAO BI，保护黑质DA神经元，延缓 PD的发展。司来吉兰与左旋多 巴合用，可减少后者的剂量和 副作用，使左旋多巴的“开关” 现象消失。 在 MAO-B氧化下产生自由基。 也是导致神经元变性和PD病情 发展的危险因素之一。 本品又是抗氧化剂，阻滞DA过 多氧化应激过程中OH自由基 的形式，保护DA神经元，延缓 PD病情发展，尤其与维生素E 合用有望成为早期PD首选药。 三）COMP抑制剂 Ldopa的 降解 1、多巴脱羧酶 L-dopa DA 2、COMP L-dopa 3-o-甲基 多巴 竞争转运系统 影响L-dopa 吸收和入脑 COMP抑制剂 结果 L-dopa降解减少、中枢 竞争转运 吸收 增强疗效 COMP抑制剂药物： 托卡朋 抑制外周、中枢COMP，作用 强 三）、DA受体激动剂 溴隐亭：中枢，兴奋D2，部分 抑制D1，也较弱的兴奋外周D1、 a（表现副作用）。小剂量： 其他作用-激动垂体D2，抑制催 乳素、生长激素分泌，大剂量： 激动黑-纹系统D2。 本药易进中枢，不受酶影响 ，T1/2=68H。对重症较好，对 于对L-dopa或L-dopa+外周脱 羧酶抑制剂疗效减低，出现开- 关现象者，可减少上述药物用 量。 为减少外周不良反应，可从 小剂量开始。 小剂量用于回乳、催乳素分 泌过多、肢端肥大症。 。四）、促DA释放药 金刚烷胺（amantadine） 机制：促进黑质纹状体DA 神经末稍释放DA、抑制再摄取 、直接兴奋DA等，尚有抗胆碱 作用。 作用快、维持时间短。连用 48周作用逐渐减弱。作用 Ldopa，而抗胆碱药，合用增 强疗效。 二、中枢肮胆碱药 苯海索（benzhexol,安坦) 机制：中枢抗胆碱作用选 择性较高，外周抗胆碱弱， 用于各种帕金森病，对震颤 好，对僵直、运动障碍较差 ，也减少流涎。但总体疗效 不高。可用于拟多巴胺类药 物不耐受、或疗效不佳时。 可用于抗精神病药引起的锥 体外系症状（帕金森综合症 ）。 帕金森病药物治疗临床评价 帕金森病病因及发病机 制的研究正在发展，目前尚无 预防或根治此病的公认的办法 ，上述各种治疗思路各有依据 ，各种药物治疗虽都可能使病 人症状在一定时间内获得一定 程度的好转，但几乎皆不可能 阻止本病的自然发展。 长期应用左旋多巴类药，特 别在剂量过大时，脑内DA升高 ，在MAOB催化下，产生自由 基，是增加或加重神经元变性， 导致本品久用后疗效渐减的促成 因素之一。所以，近年来神经科 临床医师中有人主张： 在病人病情允许的条件下宜尽量推迟 开始应用左旋多巴的时间，在应用中 应注意掌握剂量、疗效与不良反应之 间的关系，达到一定程度的疗效即可 ，不宜追求所谓“最大疗效”，更宜严 防超量。 抗氧化治疗虽然提出了保护神经 细胞，延缓疾病进展的目的，但经验 尚待总结确认。医生必须根据病人病 情选择药物，并随时调整。 第二节 抗阿尔茨海墨病药 老年性痴呆： 1）原发性，即阿病； 2）血管性。 阿病表现为，记忆、判断、思维 能力进行性减退乃至丧失。占老 年痴呆总数的70%，65岁以上发 病率为6.9%，95岁后达90%。阿 病完全不同于正常老化，其发病 机制不清，可能为： 海马、前脑基底部神经原脱失 ，表现为该部位细胞外“淀粉 样蛋白沉积和神经原内纤维缠 结”，使神经原功能发生障碍 。仅从遗传性痴呆的研究（片 面）见：淀粉样蛋白沉积和淀 粉样蛋白前体（APP )的变性 等有关， APP 基因在b -分泌酶减切下 成为b -淀粉样蛋白（bA ）， 后者可诱发胆碱能神经功能低 下，尤其海马皮质层。它是一 种乙酰胆碱释放抑制因子； bA还可破坏神经原钙稳定， 导致神经原钙超负荷，导致损 伤。 抗阿病思路 b -分泌酶抑制剂 雌激素 b A 疫苗 神经生长因子 非甾体抗炎药 拟胆碱药 氧自由基清除剂 研究发现，自由基引起的细胞凋 外亡、炎症反应、海马组织萎缩 导致胆碱能神经功能障碍和胆碱 能受体减少、都可能参与本病形 成。 一 胆碱酯酶抑制剂 二 他克林（tacrine ) 三 体内过程 个体差异大，口服受食物影 响，脂溶性高，分布广。 四 作用、机制 1、抑制胆碱酯酶，使ACH ；2 、（+）M-R、N-R（Ach释放） ；3、间接增加5-HT、NMDA（ 兴奋性天门冬氨酸）； 应用 目前最有效的药物（综 合的结果）。与卵磷脂合用， 延缓病程6-12个月，提高病人 认知和自理能力。 不良反应 肝毒性（25%），虽 停药后肝功和恢复，但再次用 药肝毒性出现更快；大剂量见 胆碱症状；而限制应用 4、促进组织对糖的利用 。 多奈哌齐 作用特点 为第二代。F100% ，T1/2长(70H),不受食物影响.与他 克林比,中枢选择性高,外周反应少. 加兰他敏 作用特点 为二代.对神经 原胆碱酯酶选择性高,疗效似他 克林,无肝毒性,用药6-8周疗效明 显,是重要的治疗药物. 美曲磷酯(敌百虫) 作用特点 为一代.尚能使DA 和NA ,提高病人认知和行为能力 ，也可改善情感症状.不良反应少 而轻. 二、M受体激动剂 占诺美林 特点 对M1-R（中枢、神经 原）高度选择性，而对M2、3、4 、 作用弱，脑浓度高，口服量大 反应多，多为为皮肤用药。 帕金森病治疗小结