糖尿病微血管并发症dkd肾病课件

从糖尿病微血管并发症 谈血糖控制重要性 -糖尿病肾病 糖尿病的危害 糖尿病肾病概论 糖尿病肾病的防治 糖尿病肾病的胰岛素治疗 目 录 持续白蛋白尿持续白蛋白尿 高血压高血压 进行性肾功能减退进行性肾功能减退 心血管并发症的致残率及死亡率高心血管并发症的致残率及死亡率高 糖尿病肾病是一个综合征 1型糖尿病患者糖尿病肾病患病率33%40%，2 型患者糖尿病肾病患病率在20%左右； 中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全国 30个省市自治区，24000余例住院糖尿病患者 早期肾病 18.0% 肾脏病变总计 33.6% 糖尿病肾病流行病学 糖尿病是导致ESRD的最主要病因（USA） 糖尿病 50.1% 高血压 27% 肾小球肾炎 13% 其他 10% United States Renal Data System. Annual data report. 2000. 病人数量 预计 95% CI 19841988 1992199620002004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r2=99.8% 243,524 281,355 520,240 透 病人数量 (千) 开始透析病人的主要诊断 糖尿病患者应每年筛查DN。 最初的筛查开始于:（1）1型糖尿病诊断后5年(A级证据)； （2）2型糖尿病诊断确立后(B级证据)。 筛查应包括: (1)在一个时间点的尿标本中测量尿白蛋白/肌 酐(ACR)比值(B级证据)； (2)测量血清肌酐比值估计肾小球滤过率（GFR) (B级证据)。 接下来的36个月复查ACR, 2次ACR增加阳性且排除尿路感染 确诊为微量白蛋白尿(B级证据)：（1)微量白蛋白尿定义为 ACR在30300mg/g。(2)大量白蛋白尿定义为ACR300mg/g。 糖尿病肾病的筛查和诊断 (1)存在大量白蛋白尿(B级证据)。 (2)存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变(B级证据 )或1型糖尿病病程10年以上(A级证据)。 在大多数糖尿病患者中，如果存在下列情况， DN应归因于糖尿病: (1)缺乏糖尿病视网膜病变。 (2)GFR迅速降低。 (3)迅速增加的蛋白尿或肾病综合征。 (4)顽固性高血压。 (5)存在活动性尿沉渣。 (6)其他系统性疾病的症状或体征。 (7)予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂 (ARB)后在23个月内GFR减少30% 存在下列状况时应考虑DN的病因非糖尿病所致(B级证据)： Mogensen将1型DM肾损害分为5期，对2型DM肾损 害也有参考价值。1型DM肾损害约每35年进展 一期，而2型DM进展更快。 1期 肾小球高灌注和肥大 2期 结构损害，GBM增厚 3期 微量白蛋白尿 4期 蛋白尿、高血压、GFR下降 5期 终末期肾衰 糖尿病肾病分期 糖尿病肾病期-高功能/肾肥大期 肾脏肥大，RBF（肾血流量）、GFR增加 1型 GFR增加20%40% 2型 GFR增加15%（Pima Indian），可能与年龄有关 尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、 发 热、高血压）增加 血压正常 胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转 1型糖尿病GFR150170ml/min者易发生糖尿病肾病 GFR的正常值：男（12515）ml/min. 女（11515）ml/min. 糖尿病肾病期-正常白蛋白尿期 GFRGFR正常或增高 尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高 病程大于2年者运动后UAE可明显增加 病程小于2年者UAE无明显增加 血压正常 基底膜增厚，系膜基质增加基底膜增厚，系膜基质增加 糖尿病肾病期-早期糖尿病肾病 糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病 固定的微量白蛋白尿（尿AER30mg/24h或20g/min） 肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥 大，系膜基质增宽（最有意义），小动脉壁玻璃样变 GFR升高或正常 血压可升高但仍在正常范围（140/90mmHg），夜间血压 不降 57年后进入第期 糖尿病肾病期- 临床糖尿病肾病期（1） 糖尿病15年后 大量白蛋白尿，尿AER300mg/24h或蛋白尿500mg/24h 血压升高 肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和 早期动脉粥样硬化 GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退 糖尿病肾病期- 临床糖尿病肾病期（2） 经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（期） 肾综水平的蛋白尿 明显高血压 肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响 未经治疗者，GFR下降速度约10-12ml/min/year 纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3- 5.7ml/min/year 糖尿病肾病期- 终末期肾功能衰竭 再经13年发展至ESRD 由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少 基因背景 糖代谢异常 血流动力学改变 细胞因子的作用 糖尿病肾病的发病机制 基因背景 致病基因 易感基因 ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-） 等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显 相关 不同基因背景导致的钠-锂反转运体 活性异常与糖尿病肾病的发生有关 糖代谢异常 多元醇（山梨醇）代谢通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化终末产物（AGEs） 葡萄糖转运蛋白（GLUT1） 高血糖 细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化 膜选择性 肾血流量 增生 水份(细胞间液) 基底膜增厚 微量白蛋白尿 超滤过 肾脏超负荷 血流动力学改变 全身高血压影响 肾内血流动力学改变 细胞因子的作用（1） 肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（IGF-1）、血 小板来源生长因子（PDGF） 细胞肥大 转化生长因子（TGF-）、IGF-1 细胞外基质代谢 TGF-、IGF-1、PDGF 细胞因子的作用（2） 细胞增殖 PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF） 胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1 细胞凋亡 TNF-、TGF-1 TGF-1为细胞因子网络中的核心因子 促使肾脏细胞肥大； 增加系膜细胞胞外基质产生； 增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降 解酶合成而减少细胞外基质的降解 TGF- 上皮细胞凋亡上皮细胞向系 膜细胞移形 足突细胞凋亡 肾小管退变 成纤维细胞 活化 系膜细胞 活化 内皮细胞凋亡 足突细胞缺失 肾小管萎缩 内皮细胞 存活 间质基质系膜基质 内皮细胞存 活 肾小球毛细血 管丛粘连 小管周围毛细 血管丧失 肾小球毛细血 管丧失 小管间质纤维化 肾单位丧失 肾小球硬化 肾单位进行性丧失过程中TGF-介导的特异性细胞病理机制 糖尿病肾病概论 糖尿病肾病的防治 糖尿病肾病的胰岛素治疗 控制高血糖 治疗高血压 控制高血脂 饮食疗法 减少蛋白尿 肾脏替代治疗 DN的防治措施 控制高血糖 空腹血糖应6.1mmol/L（110mg/dl） 餐后血糖应8.0mmol/L（144mg/dl） 糖化血红蛋白应6.2% 从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶 目标值如下： 控制高血压 1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所 致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高； 2 2型糖尿病中约型糖尿病中约1/31/3患者在糖尿病诊断之时已有高患者在糖尿病诊断之时已有高 血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他 继发性因素如肾血管疾患等有关继发性因素如肾血管疾患等有关 问问 题题 糖尿病肾病患者血压控制在糖尿病肾病患者血压控制在 1. 控制在120/80mmHg 2. 控制在130/80mmHg 3. 控制在140/90mmHg 4. 控制在125/75mmHg 1型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年6% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1% 2型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年13.5% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1% 从高血压出现即应认真进行降压治疗 靶目标值如下： 无肾损害时 控制达130/80 mmHg 有肾损害时 控制达125/75 mmHg 2008ADA指南糖尿病肾病治疗建议 除妊娠期间，ACEI或ARBs应该用于治疗微量和大量白蛋白 尽管尚无ACEI和ARBs二者直接合理的比较，已经有临床试验 支持下属观点： 对于T1DM伴有高血压和任何程度白蛋白尿患者，ACEI显 示能够延缓肾病的进展。 对于T2DM伴有高血压、微量白蛋白尿的患者， ACEI和 ARBs均显示能够延缓向大量白蛋白进展。 对于T2DM伴有高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全（血 肌酐1.5mg/dl）的患者， ARBs显示能够延缓肾病的进 展。 如果ACEI和ARBs有任何一种不能耐受，则应该用另一种 替代 控制高血脂也是防治DN的重要措施 靶目标值如下： TC HDL-C TG LDL-C 理想 1.1 4.5 * 单位：mmol/L 控制高血脂 高脂血治疗措施 治疗高脂血症需药疗配合食疗 高胆固醇血症为主者 选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 高甘油三脂血症为主者 选用纤维酸衍生物 饮食治疗 糖尿病肾病患者应进低蛋白饮食 低蛋白饮食实施方案： 肾功能正常 0.81.0g/kg/d CCr25ml/min 0.6g/kg/d CCr25ml/min 0.3g/kg/d + 开同 热量均需达3035 kcal/kg/d CCr的正常值：80120mLmin 减少尿蛋白 减少蛋白尿越快越好，用药开始即出现 效果者，以后延缓GFR下降的效果也好 ACEI/ARB，控制蛋白摄入 替代治疗开始要早，指征如下： SCr530mol/L(6mg/dl) CCr1520 ml/min 替代治疗效果较非糖尿病肾病差 肾脏替代治疗 糖尿病肾病概论 糖尿病肾病的防治 糖尿病肾病的胰岛素治疗 问 题 1. 控制高血糖 2. 治疗高血压 3. 控制高血脂 4. 饮食疗法 5. 以上都是 糖尿病肾病的治疗应该采取哪些措施： 英国前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 设计 目的 确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病 病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果 病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖) 、胰岛素或二甲双胍（仅肥胖病人)的治疗 5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选， 4209名被随机进行治疗，平均随访11年 病人 UKPDS Relative Risk Reduction for Intensive vs Less Intensive Glucose Control Over 10 years, HbA1c was 7.0% (6.2-8.2) in the intensive group (n=2,729) compared with 7.9% (6.9-8.8) in the conventional group (n=1,138). UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853. -33 -25 -21 -16 -12 -50 -40 -30 -20 -10 0 Microalbuminuria at 12 yrsMicrovascular complications RetinopathyMyocardial Infarction Any DM endpoint 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 微白蛋白尿发生率下降微白蛋白尿发生率下降33%33% 临床蛋白尿发生率下降临床蛋白尿发生率下降56%56% 微血管并发症下降微血管并发症下降35%35% 糖尿病控制与并发症的研究 (DCCT) 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展的影响 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 (多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化 治疗组 1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年 目的 设计 病人 DCCT: 强化血糖控制 降低了糖尿病并发症的发生和进展 并发症 危险性下降(%) 可信区间(95%) 视网膜病变出现 76 62-85 (一级预防) 视网膜病变进展 54 39-66 (二级预防) 尿白蛋白排泄 (mg/24hr) 40 39 21-52 300 54 19-74 5年中临床肾病* 60 38-74 * 除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37 UKPDS 严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低 33%，降低2型糖尿病患者DN的发生 DCCT 强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白 尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白 尿，这些病人血糖控制仍不理想（15030mg/dl）， 未达到126mg/dl，也与遗传因素有关 对象：糖尿病早期肾病患者66例，男32例，女34例 年龄3175岁，平均（54.68.9）岁 糖尿病病史6个月12年，平均5.9年 诊断标准：（1）糖尿病诊断符合1999年WHO标准； （2）早期糖尿病肾病诊断符合1997年WHO诊断分类标准； 早期糖尿病肾病属微量白蛋白尿期 尿白蛋白20 200ug/min Cr132.6umol/L BUN7.1mmol/L （3）排除高血压、肝胆疾病、泌尿系感染、糖尿病酮症酸 中毒、心力衰竭、肾小球肾炎、发热等引起蛋白尿的其他原因 胰岛素强化治疗对早期糖尿病肾病的影响 吴大方，闫自强，李洁等，实用医学杂志，2006 方法：A组 胰岛素强化治疗组（31例） B组 口服药物治疗组（35例） 留过夜8h尿液检测尿白蛋白排泄率（UAER） 及2-MG排泄率 每日测4 7次血糖，FBG控制在4.4 7.0mmol/L，PBG控制在4.4 8.8mmol/L 血糖稳定3个月后，再次留过夜8h尿液测定 UAER、2-MG排泄率 组别例数FBGPBG尿2-MG（ ug/L) UAER(ug/min) 治疗前 A组319.122.3712.653.61229.772.655.333.1 B组358.872.4313.063.87237.684.461.536.3 治疗后 A组315.430.61*6.630.68*119.243.1*27.617.7* B组356.390.64*#7.740.71*# 189.746.3*# 41.519.2*# 注：与治疗前相应组比较，* P0.05;治疗后与A组相比较，# P0.05 结果 ： 糖尿病肾病早期胰岛素强化治疗使 血糖得到有效平稳的控制，可以减少尿 蛋白漏出，延缓早期糖尿病肾病的发展 结论 ： 胰岛素强化治疗对中期糖尿病肾病尿蛋白的影响 对象：98例2型糖尿病患者，男43例，女55例 年龄（585.5）岁，病程（11.62.75）年 诊断标准：符合糖尿病肾病的分级标准 UAER:200400 ug/min 排除糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭、泌尿系 感染、肾炎、前列腺炎以及应用肾毒性药物等影响蛋白尿 的因素 两组治疗前年龄、病程、血糖水平、血压、血脂无显 著性差异，具有可比性。合并高血压、高血脂患者均采用 同类降压、降脂药物 任风东，范小芳，任国光等，中国热带医学，2007 方法：A组 胰岛素治疗组（32例） B组 口服药物治疗组 （32例） 治疗前4周检测24小时尿微量白蛋