第24章 降血糖药 药理学课件井冈山大学医学院

第24章 降血糖药 井冈山大学医学院药理学教研室 授课教师 周细根 糖尿病分型 I型：胰岛素依赖性糖尿病（由自身免 疫 机制引起细胞破坏，胰岛素缺乏） II型: 非胰岛素依赖性糖尿病（细胞功能 低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵 抗，临床上以II型多见。 其他特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等 糖糖 尿尿 病病 型糖尿病 型糖尿病 胰岛细胞发生细胞 介导的自身免疫性损 伤而引起胰岛素胰岛素 绝对缺乏绝对缺乏 与遗传因素有关，胰岛 素抵抗和胰岛素分泌缺 陷胰岛素相对缺乏胰岛素相对缺乏 胰岛素依赖型非胰岛素依赖型 胰岛素胰岛素 控制饮食、运动控制饮食、运动 口服降血糖药口服降血糖药 糖尿病的治疗 综合治疗措施： 注意饮食 体育锻炼 药物治疗 药物分类： 胰岛素(insolin) 口服降血糖药 胰岛素增敏剂 第1节 胰岛素 (Insulin,Ins) 胰岛B 细胞分泌 酸性蛋白质 结构：由A, B二条链经二硫键相连 药用胰岛素来源：动物胰腺提取 人工合成：用DNA重组技术，以细菌 母体而合成 【体内过程】 注射用普通胰岛素制剂易被消化酶破坏， 口服无效 皮下注射吸收快，t 1/2 910min，作用可 维持数小时。 主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶还 原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或氨 基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。 【药理作用】 一.代谢作用 1 糖；加速葡萄糖的氧化与酵解 2 脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解 3 蛋白质 ： 增加氨基酸的转运，核酸， 蛋白质合成，抑制蛋白质分解 4 离子转运：促进K+入细胞，降低血钾 二.促生长作用 脂肪酸葡萄糖葡萄糖氨基酸 甘油三酯 脂肪组织 糖原 肝脏 蛋白质 肌肉 胰岛素对代谢的影响 【作用机制】 胰岛素通过与其受体（Ins-R)结合而发挥作用 Ins-R由二个a亚单位及二个亚单位组成的蛋白 复合物，a亚单位在胞外，亚单位为跨膜蛋白， 其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位为胰岛 素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起亚单 位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使 其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。 -S-S- -S-S- 胰岛素胰岛素 胰岛素受体 ATP 蛋白质 ADP 磷酸化 蛋白质 转 运 葡萄糖 载体 葡萄糖 胰岛素作用模式 生物效应 【临床应用】 1 是I型糖尿病治疗的主要药物 2 II型糖尿病经饮食控制或服用 口服降血糖药没能控制者 3 糖尿病并发症 4 合并重度感染 5 细胞内缺钾 胰岛素制剂分类： 短效：正规胰岛素（regular insolin) 半慢胰岛素锌混悬液 semilante insolin 中效：低精蛋白锌胰岛素Lante insolin, 慢胰岛素锌混悬液 rotamine zinc insolin, 长效：精蛋白锌胰岛素Protamine zinc insolin, 特慢胰岛素锌混悬液 ultralante insolin 用法： 最常用：皮下注射 新的胰岛素连续给药系统： 关闭环系统（closed loop system) 开放环系统（Open loop system) 【不良反应】 1 过敏反应 2 低血糖 3 胰岛素抵抗： 急性型：每日用量大于200单位时即为急性 耐受，可由创伤，感染，手术，情绪激动所 引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上 腺皮质激素增加有关。 慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体 或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。 4 脂肪萎缩 第2 节 口服降血糖药 胰岛素增敏药：罗格列酮，吡格列酮 磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860) 格列本脲(优降糖）格列吡嗪 双胍类：甲福明（二甲双胍） 苯乙双胍（苯乙福明 一、胰岛素增敏剂 能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II 型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效。 罗格列酮(rosiglitazone) 吡格列酮(pioglitazone) 曲格列酮(troglitazone) 【药理作用】 1 降低血糖 并改善胰岛素抵抗，主要通过增 加 肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血 糖作用，同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油 水平。 2 纠正脂质代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化 脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白， 增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力。 3 改善高血压 4 防治II型糖尿病血管并发症 【作用机制】 竟争性激活过氧化物酶-增埴体受体（ PPAR),调节胰岛素反应性基因的转录。 通过以下途径改善胰岛素抵抗 1活化PPAR与几种核蛋白体形成杂化二聚 体复合物，使脂肪细胞分化产生大量小 脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高和 改善胰岛素敏感性。 2 增加胰岛素信号传递 增加胰岛素受体数量 阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶 的毒性作用，促进胰岛素受体底物-1 的磷酸化。 3 降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子 的表达。 4 改善胰岛素B细胞功能 5 增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白质 合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转运。 【临床应用】 主要用于胰岛素抵抗和2型糖尿病的病人 ，也可与磺酰脲类或双胍类合用治疗， 单用时血糖控制不佳者。 【不良反应】 本药有良好的安全性和耐受性，低血糖 发生率低。 不良反应主要有嗜睡，恶心，呕吐，头 痛，上呼吸道感染等。 现发现曲格列酮有明显的肝毒性，其中 间代谢产物可影响肝微粒体P450等的氧化 作用。 【注意事项】 禁用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒者，心 功能不全者、儿童、孕妇、及哺乳妇，对本品 过敏者。 可使伴有胰岛素低抗的绝经前期和无排卵型妇 女恢复排卵，随着胰岛素敏感性改善，女性病 人有妊娠的可能，应予注意。 单独应用很少引起低血糖，与其他降糖药合用 不明显增加他药引起的低血糖频率。 水肿病人慎用本品。 二、磺酰脲类 【药理作用】 1 降血糖 可降正常人血糖，对胰岛功 能尚存的病人有效，而对I型及严重糖 尿病人则无作用。 2 抗利尿作用 氯磺丙脲 促血管加压素分泌 3 对凝血功能的影响 减弱血小板黏附力， 刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性 【临床应用】 糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮 食控制无效的II型糖尿病人 尿崩症；只能选用氯磺丙脲 【作用机制】 1.胰岛细胞含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP 敏感的钾通道和电压依赖性钙通道，本类药物与 其受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道，钾外 流减少，细胞膜去极化，增加电压依赖性钙通道 开放，外钙内流增加，胞内游离钙增加，触发胞 吐作用，胰岛素释放增加。 2.抑制胰高血糖素的分泌 3.增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力 细胞膜细胞膜 氨基酸 葡萄糖 磺酰脲类 + + - ATP - ADP cAMP Ca2+ P Ca2+ 磷酸化 + + K+ K+ 膜电位 胰岛素 【不良反应】 胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛 黄疸和肝损害 少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫 血。 持久性低血糖（用药过量所致） 老年病人、肝、肾功能不良者易发生。 三、双胍类 常用药物： 二甲双胍（甲福明） 苯乙双胍（苯乙福明） 【药理作用】 能明显降低糖尿病人的血糖，对 正常人的血糖无影响，当胰岛功 能完全丧失时，本类药物仍有降 血糖作用。 降低三酰甘油和胆固醇，减轻体 重。 【作用机制】 减少胃肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝脏 糖原异生。 促进肌肉组织对葡萄糖的摄取和利用。 增强机体对胰岛素的敏感性，抑制胰高 血糖素的释放。 【临床应用】 主要用于轻、中度2型糖尿病单用饮食控 制无效者。 尤其适用于伴有肥胖的糖尿病人。 【不良反应和注意事项】 主要表现食欲不振、恶心、呕吐、腹部 不适、口中有金属味等消化道反应。 严重不良反应表现为乳酸性酸血症、酮 血症等。这与本类药物增加组织无氧酵 解、乳酸产生增加有关，肝肾功能不良 者更易发生，二甲双胍发生率较低。 糖尿病酮症酸中毒、肝功能不全者禁用 。 四、葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖 【药理作用】 降低餐后血糖作用明显，为新型口服降血糖药。 【作用机制】 竞争性抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖苷酶，减慢糖类水解及产 生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。 【临床应用】 配合饮食控制糖尿病，单纯饮食控制失败的糖尿病，与其他口 服降糖药合用治疗2型糖尿病 【不良反应与注意事项】 主要不良反应是胃肠道反应 孕妇，哺乳妇，肠炎、肠梗阻、腹部手术史、对本药过敏及18 岁以下病人禁用。 饭前即刻吞服或与第一口主食一起咀嚼服用。 五、其他类 瑞格列奈 【药理作用】 降血糖作用明显，口服15分钟起效，30分钟达 高峰。 【作用机制】 促进储存的胰岛素类似生理性分泌，并对胰岛 细胞起到保护作用。 【临床应用】 适用于2型糖尿病人，尤其老年和肥胖病人， 与双胍类药物合用有协同作用。 双 胍 类 葡萄糖苷 酶抑制药 胰岛素 增敏药 作 用 机 制 促进摄取、减少吸 收、减少糖异生 增加insulin与受体 结合能力 抑制小肠葡萄抑制小肠葡萄 糖苷酶，延缓糖苷酶，延缓 淀粉分解为葡淀粉分解为葡 萄糖萄糖 增加肌肉脂 肪组