淀粉样变性课件

淀粉样变性 大头医生 编辑整理 英文名称 amyloidosis 别名 amyloid degeneration；淀粉样变；淀粉样变性病；amyloid thesaurismosis；bacony degeneration；cellulose degeneration； chitinous degeneration；gammaloidosis；glassy swelling；hyaloid degeneration；lardaceous degeneration；waxy degeneration；淀 粉贮积病；淀粉样变病；系统性淀粉样变性 类别 消化科/食管疾病/食管其他疾病 ICD号 E85.9 概述 淀粉样变性(amyloidosis，AL)是由多种原因造成的淀粉样物 (amyloid)在体内各脏器细胞间的沉积，致使受累脏器功能逐渐 衰竭的一种临床综合征。包括一组疾病。 淀粉样物首先由德国学者Sehleiden于1838年发现，1854年著 名病理学家Virchow将之作碘试验或碘-硫酸试验，发现其像淀 粉呈紫蓝色而命名为淀粉样物。1842年Rotansky首先描述患者 的肝脏、脾脏都有淀粉样物的沉积，并指出可发生于结核、梅 毒和佝偻病（维生素D缺乏病）等疾病。 概述 Budd认为，所谓淀粉样物实际上是一种蛋白样物质，而 Friedreich也认为这是一种蛋白质。1856年，Wilks报道了第1例 原发性淀粉样变性。1867年Weber报道第1例与多发性骨髓瘤有 关的淀粉样变性。1922年Bennhold介绍用刚果红染色作为诊断 性检查，随后就以此作为诊断本病的组织学染色。 流行病学 一般来说，淀粉样变性起病较晚，其发病率随年龄而增高， 有报道称原发性淀粉样变性的平均发病年龄为61岁(3290岁) ，仅2%者40岁，在老年性淀粉样变性患者中，70岁以上老人 其心脏和主动脉中淀粉样物沉积分别为37%和50%，而80岁以上 者则都有主动脉淀粉样物沉积。相反，家族性地中海热的症状 和体征多始于20岁以前，通常在515岁间，极少数还可在婴 儿期发病。不过，也有晚至4060岁才发病的。Alzheimer病的 发病高峰在5070岁间。 流行病学 遗传性大脑出血性淀粉样变性的发病年龄在2040岁。 总体来说，各种类型的淀粉样变性以男性发病为多见，不过 ，Alzheimer病以女性多见。 美国麻省总医院作4000例尸检，有21例诊断为淀粉样变性。 Johns Hopkins医院连续尸检2000例，有79例诊断为淀粉样变性 ，其中46例与慢性炎症性疾病有关，28例为原发性者，余5例 继发于多发性骨髓瘤。在麻风病院、结核病院等专科医院的尸 检报告中，淀粉样变性的发病率高达50%。在一组400例地中海 热患者的资料中，40%被诊断为淀粉样变性。 流行病学 美国明尼苏达州Olmsted郡报告，19501989年间原发性淀 粉样变性的发病率为8.9/100万人口。美国目前每年约有2500名 新的原发性淀粉样变性患者。在西班牙和葡萄牙的发病率较高 达2.3%。在大宗尸检研究中，原发性和继发性淀粉样变性的发 病率均为0.4%。近年来，由于抗生素的广泛使用，慢性感染的 有效控制，使继发性淀粉样变性的发病率有所下降。相反，由 于诊断方法改进及临床水平的提高，原发性淀粉样变性性病例 渐见增加。 流行病学 Mayo Clinic在19811992年间诊断的1315例淀粉样变性中，原 发性者占70%(918例)，继发性者占3%(45例)，家族性者占4%(55 例)，局限性者占19%(245例)，而老年性者占4%(52例)。 淀粉样变性的发病似有地域差异，如家族性地中海热主要见 于地中海地区的人群。 病因 淀粉样变性的病因迄今尚未阐明，但可能与以下因素有关： 1.理化因素 在动物实验中，可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内 毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆蒽、胶状 硫、硫脲嘧啶、黏多糖及射线等理化因素来制造淀粉样变性的 模型，不过最常用的是酪蛋白，将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下 注射，每周2次，3个月后即可发生淀粉样变性。 2.免疫因素 淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性 疾病如结核、瘤性麻风、梅毒等疾病，但不同国家和地区的发 病率差别很大。 病因 据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起 ，而北美极少。瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲、印度、东南 亚、南美等地多见，发病率为3%33%。其他如慢性骨髓炎、 烧伤、截瘫伴褥疮、慢性肾盂肾炎、血吸虫病、囊性纤维化等 疾病也较常并发此病。皮下注射海洛因（二醋吗啡）致慢性化 脓性皮肤感染，以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷 病毒感染有关，这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果 ，抗原-抗体复合物的直接沉积，或是过量的抗原-抗体反应时 ，淀粉样物是抗体合成中的副产品。 病因 有的研究还指出，在这过程中补体起重要作用。此外,有些自身 免疫性疾病患者也可见淀粉样变性，最常见的是类风湿性关节 炎，有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并 发淀粉样变性而死亡；其次为强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮 、进行性硬化症、Still病、银屑病关节关节炎、Reiter综合征、 结节性多动脉炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、Behcet病、 溃疡性结肠炎、Crohn病及Wipple病等。 有学者认为，淀粉样物是一种生理性物质，正常人体内存在 微量，且随年龄增长而增多。 病因 一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进，则淀粉样物产生就过多 ，会导致病理改变；或者是B细胞功能有缺陷，产生异常轻链 ，因其溶解度低而易沉积于组织中，造成淀粉样变性。实验表 明，胸腺先天性发育不全时，淀粉样变性的诱发时间缩短，说 明了T细胞功能在发病中的重要性。 3.遗传因素 临床上，淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家 族性地中海热、家族性淀粉样物多神经病变、家族性淀粉样物 心肌病，中枢神经系统病变如Alzheimer病、Down综合征和遗传 性大脑出血性淀粉样变性等，因而认为淀粉样变性与遗传有一 定关系。 病因 4.浆细胞疾病 若干浆细胞疾病会发生淀粉样变性，如多发性 骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病等。Osserman等强调了Bence- Jones蛋白与淀粉样变性间的关系，认为淀粉样变性患者的 Bence-Jones蛋白具有较大的与某些正常组织相结合的倾向，称 之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner等通过氨基酸序列研 究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同， 故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner等 还用胃蛋白酶(pH 3.5，37)消化单株Bence-Jones蛋白，制造淀 粉样物纤维，结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染 色反应。 病因 在AL蛋白中，轻链与淀粉样变性的关系比轻链更为密切，轻 链也有-折叠式结构。 5.肿瘤性疾病 有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性，如 Hodgkin病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病，以及 直肠、肺、肝、肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。 6.其他 长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉 样变性。 发病机制 淀粉样变性的确切发病原理不甚明了。总体认为，正常人不 断有少量淀粉样物产生，而又不断地被机体的溶解机制所消除 ，两者达到动态平衡而不致有淀粉样物在体内沉积。只有当各 种原因使淀粉样物产生过多，或是消除过少，或是两者兼有才 使淀粉样物沉积。 在所有的淀粉样变性中，纤丝蛋白都有一种血清前质蛋白。 因外界刺激导致能被沉积或被降解为淀粉样物纤丝的前质蛋白 过度产生，使其血清浓度增高，或在某种情况下，淀粉样物前 质蛋白基因突变使其基本结构改变，是导致淀粉样变性的一个 因素。 发病机制 如在继发性淀粉样变性中，外界的某种刺激物促使巨噬细胞产 生IL-1，IL-1刺激肝细胞产生大量的SAA，SAA一方面被分解代谢 ，而另一方面被降解为AA蛋白。在对淀粉样物敏感的小鼠中， 给予外源性的SAA后可见其快速地掺合，进入淀粉样物纤丝。 在体外，使用来自正常人血清或尿中纯化的天然的2-M而导致 淀粉样物纤丝的形成，从而推测在透析相关的淀粉样变性中， 由于肾功能不全患者血清中2-MG异常升高，而当今透析膜未 能减少其浓度，致使异常升高的血清2-MG为淀粉样变性的发 生和发展创造了条件。 发病机制 又如在家族性多神经病变中，因单个氨基酸置换所形成的变异 的前清蛋白可使正常的降解过程无效，或可以因形态的改变而 导致变异的前清蛋白以淀粉样物纤丝的形式沉积。 在淀粉样变性的发生和发展中，前质蛋白的内在特性决定了 其易感性。在体外实验证实仅某些轻链的亚型可转变为淀粉样 物纤丝。临床上仅15%20%的多发性骨髓瘤和轻链病患者伴有 淀粉样变性，如亚组的Bence-Jones蛋白易产生淀粉样物纤 丝。这种轻链具有异常的结构特征。 发病机制 至于单克隆轻链被沉积为淀粉样物靠何种机制还不清楚，但从 一例与骨髓瘤有关的淀粉样变性患者的体外骨髓细胞培养中显 示，淀粉样物存在于巨噬细胞中，而浆细胞中则无。由此推测 ，浆细胞合成轻链蛋白，接着由巨噬细胞加工产生淀粉样物。 实验观察发现，在正常人的单核细胞和鼠的腹腔巨噬细胞中 有一种或多种表面相关蛋白酶，这些酶具有将SAA和AA蛋白分 解为较小片段的能力。而继发性淀粉样变性患者的单核细胞， 在体外不能降解SAA。 发病机制 由此推测，单核细胞的功能紊乱是导致淀粉样变性的又一个因 素。 此外，在淀粉样物纤丝的形成和发展过程中有两种因子参与 ，即淀粉样物增强因子和消退因子。从淀粉样变性之前的鼠脾 中提取的增强因子可以缩短用酪蛋白诱发淀粉样变性的时间。 还已确定，血清中存在着能促进悬浮于琼脂中的AA淀粉样物纤 丝溶解的因子。但其在淀粉样变性发病中的确切作用尚未明了 。 有关在人类淀粉样物沉积的易感性和耐受性方面的遗传因素 的作用知之甚少，甚至在淀粉样变性的家族形式中，有缺陷的 基因操纵淀粉样物在特异部位沉积的确切机制也还有待于进一 步阐明。 发病机制 一般认为，淀粉样物蛋白引起组织损伤的病理生理机制可能 是由于这些蛋白通过毛细血管壁时，一部分沉积于血管壁，其 余的则弥散到细胞外，组织间隙中，致局部组织增生、肥大、 萎缩，导致组织损伤，脏器的功能障碍。在此过程中，各种炎 性介质、体内的各种细胞因子、生长因子等都参与，并起到不 同程度的作用，但确切机制仍有待进一步深入研究。 临床表现 淀粉样病变的临床表现依其侵犯的器官而有所不同，消化道 症状可有食欲不振、嗳气、呕吐、便秘或腹泻等，巨舌为淀粉 样病变的一种特征性局部体征，见于20%的患者。味觉失灵、 唾液分泌减少、口腔干燥、齿龈及口腔黏膜易出血，并可形成 颊黏膜的小血肿。咽部肌肉运动障碍(由于淀粉样纤维浸润引起 的下丘脑神经麻痹及局部淀粉样纤维沉积)和食管病变严重者往 往主诉吞咽困难。 并发症 1.合并肾性尿崩症、高血钾症、肾功能衰竭。 2.临床上常合并充血性心力衰竭，并呈进行性、顽固性发作 。淀粉样变性所致心力衰竭难以处理，个别患者对洋地黄极度 敏感，以至于发生严重乃至致死性的心律失常。如若累及传导 系统，则可致传导阻滞、房颤、房扑和室性心律失常等。这常 是原发性淀粉样变性的晚期表现，预后极差。 3.合并门脉高压和食管静脉破裂出血及自发性肝脏破裂。此 外，胆囊和胰腺也可有淀粉样物沉积。 并发症 4.合并呼吸道阻塞，出现呼吸困难，肺不张，胸腔积液、继 发感染。 实验室检查 淀粉样变性之实验室检查各指标几乎都无特异性。 1.外周血 血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板一般正常， 仅11%患者血红蛋白100g/L，此与骨髓瘤者累及骨髓、肾功 能不全或胃肠道失血有关。约9%的患者其血小板数 500109/L。由于淀粉样物沉淀导致脾功能减退所致。 2.生化检查 约25%患者有碱性磷酸酶增高，除考虑肝脏受累 外，更多地认为是充血性心力衰竭所致。转氨酶胆红素在正常 范围内，仅约3%患者可见增高，如有明显增高则常提示疾病已 届晚期。 实验室检查 合并肾病综合征者有半数出现胆固醇升高，29%有三酰甘油升 高。另外，5%患者X因子缺陷，但很少引起出血。有20%的患者 其血清肌酐180mol/L，而半数患者则完全正常。 3.血清蛋白 约一半原发性淀粉样变性患者，其蛋白电泳中可 见单克隆蛋白，若进一步作免疫电泳或免疫固定法，则阳性率 可达72%。中位M蛋白14g/L(M蛋白)少数30g/L,约1/4患者出现 丙球蛋白血症。/为12.3。 4.尿蛋白 在一组429例原发性淀粉样变性患者在就诊时73%有 尿蛋白。 实验室检查 约9%患者其浓缩尿电泳示白蛋白峰。70%患者经免疫电泳或者 免疫固定法测得尿中有M蛋白，50%为型，23%为型，27%为 阴性。24 h尿轻链排出量为0.016.6g，平均为0.4g，约36%患 者3g/24h。总之，在诊断为原发性淀粉样变性的患者中，约 89%其血清或尿中发现M蛋白。 5.血沉增快。 6.刚果红试试验 怀疑此病时可做刚果红试试验： 以1%刚果红溶液0.22ml/kg，由静脉注射，在4min及1h后各取 静脉血10ml。用双份血清标本做比色检查，可得染剂留存在血 清中的百分比。 实验室检查 在正常人体内，此染剂由肝脏徐缓排泄，1h最多排泄量为40% 。由于患者的淀粉样物迅速吸收刚果红，1h甚至4min后血清标 本已失去大部分的染剂，有助于诊断。同时应收集1h后尿液， 检查有无染剂。如无染剂则可确定诊断，如带染剂应考虑类脂 性肾病而予以鉴别。 其他辅助检查 1.骨髓涂片 60%的原发性淀粉样变性患者其骨髓中浆细细胞 10%，18%的患者其骨髓浆细胞20%，平均7%(1%95%)。而 在这些患者中，约30%可见骨髓瘤的骨病变，60%有确切的多发 性骨髓瘤之表现。 2.心脏彩色超声心动图 显示心肌肥厚及颗粒状强光点。 3.组织活检 在光学显微镜下可见无定形物质沉淀于细胞之间 ，经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光是淀粉样物质的特征 。 4.免疫组化检测 应用酶标或荧光标记抗或抗抗体进行免疫 组化检查，可证实该淀粉样物质是链或链。 其他辅助检查 5.食管压力测定证实有运动异常，曾经认为系统性淀粉样变中 肌肉浸润是食管运动障碍的原因。 诊断 诊断标准： 1.原因不明的器官肿大和(或)器官功能不全。 2.血和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。 3.活体组织病理检查及刚果红染色证实为淀粉样变性并经免 疫组化检查证实为链或链。 在上述3项中，第3项活体组织检查是诊断本病的必需条件。 由于本病的临床表现多种多样且无特异性，因此不能仅仅依 据临床表现诊断本病。例如，肝脏肿大既可由本病引起，也可 由肝炎病毒、寄生虫、细菌感染、代谢病、肿瘤等多种原因引 起。 诊断 但是,临床表现会给我们临床诊断思维以启迪，当遇到原因不明 的器官肿大和器官功能不全的患者时，能想到淀粉样变性的可 能性，进行有关检查，即可明确诊断而避免漏诊或误诊。关于 发病年龄，虽然本病多见于中老年人，但也发生于儿童，因此 不可把发病年龄绝对化。 鉴别诊断 1.食管结核 食管结核患者一般多有其他器官结核的先驱症状 ，特别是肺结核。食管本身症状往往被其他器官症状混淆或掩 盖，以至不能及时发现。按照结核的病理过程，早期浸润进展 阶段可有乏力、低热、血沉增快等中毒症状，但也有症状不明 显者。继之出现吞咽不适和进行性吞咽困难，常伴有持续性咽 喉部及胸骨后疼痛，吞咽时加重。溃疡型的病变多以咽下时疼 痛为其特征。食物溢入气管应考虑气管食管瘘的形成。吞咽困 难提示病变纤维化引起瘢痕狭窄。 鉴别诊断 2.真菌性食管炎 真菌性食管炎的临床症状多不典型，部分病 人可以无任何临床症状。常见症状是吞咽疼痛、吞咽困难、上 腹不适、胸骨后疼痛和烧灼感。重者胸骨后呈刀割样绞痛，可 放射至背部酷似心绞痛。念珠菌性食管炎可发生严重出血但不 常见。未经治疗的病人可有上皮脱落、穿孔甚至播散性念珠菌 病。食管穿孔可引起纵隔炎、食管气管瘘和食管狭窄。对持续 高热的粒细胞减少病人应检查有无皮肤、肝脾、肺等播散性急 性念珠菌病。 治疗 淀粉样变性的治疗目的是防止淀粉样物质的进一步沉积，促 进或加速已沉积的淀粉样物质的吸收。对继发性淀粉样变性者 ，应积极治疗原发病，如结核病、类风湿性关节炎等，有可能 使淀粉样变性停止发展甚至消退。对原发性淀粉样变性患者， 可用苯丙氨酸氮氮氮芥与强的松联用(MP方案)，具有抑制轻链 合成、减少淀粉样物质沉积的作用。苯丙氨酸氮氮氮芥 0.15mg/(kgd)，分2次服，强的松0.8mg/(kgd)，分4次服，7天为1 疗程。 治疗 每6周重复1个疗程，可连用数月至数年。苯丙氨酸氮氮氮芥可 引起白细胞或血小板减少，治疗中应严密监测。有人用二甲亚 砜(DMSO)治疗，据报告具有溶解淀粉样纤丝、增加其对降解酶 的敏感性、抑制SAA合成、减少AA蛋白在组织中的沉积、抑制 炎症反应等作用。用DMSO 15g配成10%溶液，分3次在餐前与 果汁同服，持续应用6个月。病情控制后，可适当给维持量， 可持续数年，应逐渐停药以免导致病情恶化。也有报告用秋水 仙碱和青霉胺治疗者，但临床报告例数不多。 治疗 由于淀粉样变性造成食管梗阻时应予手术切除。 预后 淀粉样变性是进行性的，且几乎总是致死性的。平均生存期 为14年。有报道称具AL蛋白的原发性淀粉样变性者自诊断日 起的生存时间为14个月，而骨髓瘤者仅4个月。本病的主要死 因是肾功能衰竭和心脏病变。肝脏病变、胃肠道出血、败血症 和呼吸衰竭也都可致死。继发性全身性淀粉样变性的预后取决 于基础疾病的性质，其次与淀粉样变性的进展速度也有关，例 如伴发于亚急性或慢性感染的淀粉样变性患者在积极的抗感染 治疗下，淀粉样物可能逐渐消退，病情有望得到改善。 预防 本症病因和发病机制尚未明了，预防重点： 一是积极防治慢性感染性疾病；二是做好遗传咨询工作。 基本资料 淀粉样变性 amyloidosis 由于蛋白代谢障碍出现一种生理上不存在的均质性蛋白性物 淀粉样变性质（淀粉样物质amyloid）的疾病。淀粉样物质有的 出现于局部，但更多的是系统地出现于全身各种器官，特别是 存在于脾脏、肝脏、肾脏等处的间质中，细胞虽因此受压而萎 缩，但并不出现细胞浸润。 也称为淀粉样变。是指淀粉样物质在某些器官的网状纤维、 血管壁或组织间沉着的一种病理过程。淀粉样物质为一种结合 黏多糖的蛋白质，遇碘时被染成赤褐色，再加以硫酸则呈蓝色 ，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样物质。 基本资料 淀粉样物质常沉积于小血管的基底膜下和细胞之间，或沿网状 纤维支架分布，所以，也称做淀粉样浸润。在HE染色切片中为 淡红色均质状，电镜下则为纤细的丝状（直径1015nm），长 度不定，相互交织排列形成海绵状的支架结构。 淀粉样变性为大量的各种可溶性纤维可溶性蛋白（淀粉样） 在组织而损伤正常的组织功能. 病因学病理生理学和分 类 淀粉样的产物和它在组织中沉积的原因尚不清楚，在不同的 淀粉样变性生化类型中，病因学机制可能会不同，例如，继发 性淀粉样变性为蛋白前体的代谢障碍（急性期反应物血浆淀粉 样A），而遗传性的淀粉样变性会出现不同的蛋白，在原发性 淀粉样变性中，骨髓细胞的单克隆群会产生能形成淀粉系统性 淀粉样变性样变性的片段或整个长链，在光学显微镜下，淀粉 样是同源性，高亲和性，在固定的组织中和刚果红染料有亲和 的物质，在电子显微镜下，它由100Aring;（10nm）线型无支纤 维组成，在X线衍射下，它是交叉的线. 病因学病理生理学和分 类 根据生化分型，淀粉样变性可分为三种主要类型和几种非常 见形式，型N-段序列和免疫球蛋白轻链的部分区域同源称为 AL，存在于原发性淀粉样变性中，亦和多发性骨髓瘤的淀粉样 变性有关.型和称为AA蛋白的非免疫性球蛋白有相同的N-末端 序列，存在于继发性淀粉样变性病人中.型和家族性淀粉样多 发神经病有关，通常为转甲状腺蛋白（前清蛋白）的单个氨基 酸置换产物.另外的遗传性淀粉样变性在一些家族中由突变的凝 浊溶素组成.在另外的家族中由突变的载脂蛋白A-I组成.在遗传 性脑动脉淀粉样变性中由其他突变蛋白组成.在和慢性血透有关 的淀粉样变性中，淀粉样蛋白由B2微球蛋白组成，和皮肤老化 及内分泌器官有关的淀粉样变性代表淀粉样变性的其他形式.在 老年痴呆症中发现有组织病理损伤作用的淀粉样物质由-蛋白 构成.对不同形式的化学分析会出现更多的精确分类.一种称为 AP（或血清AP）的特殊蛋白和淀粉样变性的所有形式有关，是 诊断试验的基础. 病症 现已普遍认识到三种主要的系统性临床形式，当淀粉样变性 和疾病无关时被称为原发性或突发性（AL形），当和慢性疾病 有关时被称为继发性，获得性或反应性，这或为感染性（结核 ，支气管扩张，骨髓炎，麻风）或为炎性（类风湿性关节炎,肉 芽回肠炎），淀粉样变性亦和多发性骨髓瘤，霍奇金病（AA） ，其他肿瘤及家族性地中海热有关.以家族形式出现的型和其 他疾病无关.肺淀粉样变性在原发性淀粉样变性，心，肺，皮肤 ，舌，甲状腺和肠道常受累，在呼吸道和其他部位可发现局限 化的肿块，实质性器官（肝，脾，肾）和心血管系统，特别是 心脏常受累. 病症 继发性淀粉样变性显示脾，肝，肾，肾上腺和淋巴结受累， 尽管少有心脏受累的临床体征，但心血管系统常广泛受累，肾 脏