药物性肝损害_2课件

LOGO 药物性肝损伤诊治进展 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考 一片思诺斯(唑吡坦）导致ALT升高超过1000U 对药物性肝损害认识上存在的误区 药物性肝损害一定出现在用药后不久 药物的毒性作用是可以预测的 药物可以损害肝脏，但并不严重 有毒的药物才会损害肝脏 中、草药没有毒性作用 主要内容 口服吸收率极高，约l2h血药浓度达到高峰 药物性肝损伤的发生机制 引起药物性肝损伤的常见药物 药物性肝损伤的诊断及进展 药物性肝损伤的流行病学 药物性肝损伤的治疗 药物性肝损害的流行病学 定义 药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂 、传统中药（ TCM）、天然药（ NM）、保健品（ HP） 、膳食补充剂（ DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的 肝损伤。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR ）之一，重者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。 药物性肝病的发生率 老年人黄疸中，20% 由药物引起。在爆 发性肝衰竭患者中 ，25%由于药物所致 占住院肝病患者的 1%-5% 占急性肝炎患者10% 占爆发性肝炎患者 12.2% 全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率达到10 -15% 美国中国 我国药物性肝损伤的发生率 急性药物肝损伤：1541例 重症药物性肝损伤80例 死亡17例 抗结核药物 21.9% 抗生素 13.5% 中药制剂 20.6% 极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可 能无关3.8%，无关1.3% 全国13个地区16个中心回顾性调查， 2000年-2005年6月成年住院病例 药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反 应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 其它肝炎 90 其它肝炎 60 一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害 50% 死亡 药物性 25 美国15%-25%的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起 ，病死率高达50 因素影响举例 年龄60岁易患，病情重 儿童多见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊 酸、水杨酸类 性别女性多见 男性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤 剂量血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹 曲林 甲氨喋呤、维生素A 遗传家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 药物性肝病的易患因素 因素影响举例 酗酒肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿增加发生率对乙酰氨基酚 肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤 HIV/艾滋 病 过敏反应增加磺胺药 肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤 合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚 肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 药物性肝病的易患因素 药物性肝损害的发生机制 FI相反应 （转化） CYP450 氧化，还原，水解反应，药物被转 化为极性（亲水性）代谢产物 可能极化完全，利于从胆汁、尿液 排出体外 FII 相反应（结合） 结合反应 酶 葡萄糖醛酸转移酶 药物与葡萄糖醛酸、甲基，硫基结 合 形成极性更强的物质，通过胆汁和 尿液排出体外 药物的代谢转化 发生机制 造成膜的损害,钙-ATP的自稳 性受到破坏,使线粒体损伤, 肝细胞坏死. 但过量服用或遗传性 药物代谢异常时,亲电 子基,自由基等活性代 谢产物大量生成,耗竭 了肝内的GSH 正常情况 药物经过CYP代谢产生 的亲电子基,自由基等 活性代谢产物,通常与 谷胱甘肽(GSH)结合而 解毒,并不产生肝损伤 肝损害发生机制 药物及其中间代谢物产物对肝脏的直接毒性作用: 机体对药物的特异质反应 v 药物或其代谢产物作为半抗原,与内源性蛋白质结合形成具 有免疫原性自身抗体,可诱导肝细胞死亡或破坏 v 个体药物代谢酶遗传多态性,出现对药物代谢能力降低,使 药物原型或中间代谢产物蓄积,产生对肝细胞的毒性 2012 2012 美国美国 2014 2014 中国中国 LiverTox 网站 HepaTox网站 LiverTox 和 HepaTox 网站分别记录了近 700 种 和 400 余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生 慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和 收益提供了重要依据。 /Tamoxifen.htm 肝损伤药物 非甾体抗炎药 抗结核药 抗肿瘤药 代谢性疾病用药 TCM-NM-HP-DS 引起肝损伤的常见药物 R 中国 欧美国家 相关药物涉及 TCM的DILI有逐年上升的趋势 对乙酰氨基酚（ APAP）是引起 ALF 最主要的原因 美国 DILIN数据显示 HDS 占 DILI 病因的 20%以上。 NSAIDS 抗感染药 膳食补充剂 v 在传统的观念中，中草药无毒、无副作用。但近年来发 现中草药引起肝脏损伤已不可忽视，占临床药物性肝损 伤的4.8%-32.6%。药物性肝损伤病例中，服用治疗皮肤 病、骨关节病及养发乌发中药的患者多见。 TCM湿疹 痤疮 银屑病 关节炎 骨质疏松 白癜风 雷公藤，五倍子 何首乌，青黛 黄药子，防已 苍耳子，大黄 土三七. 白及 v已有报道导致肝损害的单味中药有： 主要表现 不良反应的报道大量增加 主要用于抗衰老 、黑发养颜 , 其主要成分为蒽醌衍生物 引起肝损害的表现主要是 轻度或中度的黄疸 生首乌可致急性肝损伤 生何首乌 制何首乌 中成药 保健品 何首乌 报道1例 Shou Wu Pian 导致肝损害 英国发布何首乌肝损害警告信息， 报道了 ShouWuPian导致肝损害7例 美国国家医学图书馆发布的 LiverTox 数据库中收录700余种具 有肝毒性的西药和中草药，其中何 首乌作为一个专题被收录 何首乌 香港 1996 英国 2006 美国 2012 雷公藤 v 清热解毒、祛风除湿、通经活络、消肿止痛。 v 具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、免疫抑制功能。 v 多用于治疗各种免疫性疾病如风湿关节炎、肾病综合 征肾小球肾炎等。 v 引起肝损害的表现主要转氨酶升高，少数发生黄疸。 黄药子 v 味苦性寒 , 具有凉血降火 ,解毒的作用。 v 常用来治疗各种原因所致的甲状腺肿大。 v 主要症状表现为:纳差、乏力、上腹部饱胀、恶心及肝脾 肿大和黄疽。 湿毒清 青黛丸 防风通圣丸 除风丸 麻杏石甘汤 大黄牡丹皮 汤 防风通圣散 十味拜毒汤 龙蛇追风胶 囊 小柴胡汤 疏风定痛丸 葛根汤 复方 、 中成药所致肝损害 对乙酰氨基酚（APAP ） v 治疗剂量的APAP疗效确切用药安全 v 但滥用或使用不当导致的APAP可产生严重的不良反应 v 当最大日剂量超过4g时可致肝损害 v 大于10-15g可致急性肝衰竭甚至死亡 误以为较大剂量可以缓解疼痛 不了解感冒药中含有APAP，同时服用含APAP的2-3种感冒药 急性肝衰竭病例中，APAP诱导的急性肝衰竭比例很 高（2003年51%） 克感敏、感康、泰诺、白加黑、快克、速效伤风胶 囊、999感冒灵、维C银翘片、感冒清胶囊等 美国 无意识的滥用是引起APAP肝损伤的主要原因之一 含有APAP的感冒药 APAP的肝损伤机制 氧化损伤理论 氧自由基和H2O 反应生成过氧化氢，在催化剂作用下，过氧化氢 产生活泼的氢氧自由基，从而激发自由基链反应，加快细胞脂质 过氧化水平 超氧阴离子（O2-）与NO 反应生成具有更强氧化作用的过氧亚 硝基阴离子（ ONOO- ），ONOO-氧化或硝化细胞内重要功能性 蛋白的氨基酸残基 这两方面作用均可引起线粒体膜电位消失和膜流动性降低，肝 细胞供能不足，最终导致细胞内钙紊乱、线粒体功能障碍伴随 ATP 耗竭、DNA 损伤和胞内蛋白修饰等细胞毒性反应 影响APAP毒性和代谢相关因素 l 年龄 -儿童肝损伤易感性更高 l 基因缺陷 -Gilbert 综合征（先天性非溶血性黄疸） l 药物相互作用 -降低或抑制UGT活性药物 （苯巴比妥、苯妥英） APAP过量治疗 停用可疑药物特异解毒剂NAC常规支持治疗 一项循证医学回顾显示除乙酰半胱氨酸外，APAP中毒绝大部分 干预措施疗效微乎其微，活性中间代谢产物毒性的解除仍是最 有效和被接受的疗法 NAC对于中毒急性早期有效而对急性后期的效果并不理想 前瞻性研究不支持在过量服用APAP24h后使用NAC 药物治疗 ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. FDA NAC 可清除多种自由基 ，临床越早应 用效果越好。 TIME 成人一般用法： 50150 mg/（kgd ），总疗程不低于 3 d。 DOSE NAC 是 2004 年被美国 FDA 批准用来治 疗 APAP 引起的DILI 的唯一解毒药物。 异烟肼和利福平肝毒性 异烟肼的体内代谢 异烟肼 乙酰异烟肼 N-乙酰基 转移酶 异烟酸 乙酰肼 水解 肼 水解 二乙酰肼 乙酰化 活性中间体 CYP 肝内大分子 肝细胞毒性 水解水解 肝损伤 乙酰化 解毒过程 v 异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合肝细胞大分子 物质引起肝细胞坏死和脂肪变性导致DILI。 v 肼做为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起肝细胞脂肪变 性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和 小叶中心区。 利福平肝毒性 利福平主要经胆汁排泄，在肝细胞中干扰胆红素和 葡萄糖醛酸的结合，并竞争性抑制胆红素的排泄， 使血中胆红素水平升高，进而引起肝小叶中心坏死 和胆汁郁积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫肝细 胞坏死与程度不等的胆汁淤积并存。 异烟肼和利福平合用肝毒性增强 利福平在肝中去乙酰化，为异烟肼的乙酰化提 供乙酰基加速异烟肼的代谢 利福平诱发肝药酶活性，使乙酰肼代谢的活性 中间体和肼的生成量明显增加 美国一项多中心的前瞻性研究显示，感染引起 的炎症反应可增加患者对DILI的易感性，单用 异烟肼或其他抗结核药联用导致DILI易感性增 加的发生率最高 DILI分类 肝细胞损伤型 胆汁淤积型 混合型 肝血管损伤型 ALT 3 ULN，且 R5 ALP 2 ULN，且 R2 ALT3 ULN， ALP2 ULN，且 2R5 若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为 “肝脏生化学检查异常”。 DILI 相对少见，发病机制尚不清楚 R（ ALT 实测值/ALT ULN） /（ ALP 实测值/ALP ULN） 诊断及进展 v DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特 异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和 除外其他肝损伤病因，对于建立 DILI 诊断至关重要。 v 完整的 DILI 诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、 RUCAM 评分结果、严重程度分级。 确诊：1+2+3 或 前三项中任意2项 ，加上第4项 诊断 排他诊断 确诊：3 且 1和2中任意1项 ，可排除 DILI 1.病程和生化指标 变化的关系 2.危险因素：酒精 、怀孕、年龄 3.伴随用药 4.除外肝炎、病毒 感染、胆道梗阻 、酗酒、急性低 血压或休克尤其 是严重心脏病。 5.服药至发病时间 的关系 6.药物既往肝损的 报告 7.再用药反应 因果关系评估法RUCAM RUCAM 量表因果相关性分为 5 级 0 分 12 分 35 分 68 分 8 分 极可能 很可能 可排除 不太可能 可能 进展 v 药源性肝损害(DILI) 的诊断一直是困扰临床医生和检 验人员的难题，目前尚无特异性诊断标志物，其诊断模 式仍主要依 靠“排除法” v UCAM 评分法的准确性和特异性较低，且由于多年来 标准改进不大严重影响了该方法的诊断准确率 目的 发现药物临 床毒副作用 预测生物标 志物 组学技术 glutamate dehydrogenase apolipoprotein Epentraxin- 3 生物标志物为 临床早期发现 和确诊药物肝 损害提供了重 要的客观指标 方法已发现 发展趋势 转化毒理学研究 治疗 DILI 的基本治疗原则是： 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药 物 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重 的风险 根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗 ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植 肝细胞损伤型和混 合型： 炎症较重者可试用 双环醇和甘草酸制 剂 炎症较轻者可试用 水飞蓟素 保肝 胆汁淤积型： 熊去氧胆酸（ UDCA） 腺苷蛋氨酸（ SAMe） v 目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对 DILI 有更好 的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保