经血干细胞联合基因工程化的溶瘤腺病毒靶向肿瘤治疗机制课件

经血干细胞联合基因工程化的溶瘤腺病毒靶向肿瘤 治疗机制 百替生物 Bing 前言： 以经血间充质干细胞为细胞载体转运药物肿瘤治疗具有显著靶向性与免疫逃逸的 优势，为近年研究的热点。而对具有肿瘤细胞选择性杀伤功能的溶瘤腺病毒基因 工程化改造，能够提高其对肿瘤细胞的杀伤性和特异性。综合两者优势，以经血 干细胞转运基因工程化溶瘤腺病毒进行治疗，为临床肿瘤靶向治疗提供新方法。 是一类能够长期通过自我分裂并保持至少 1个子代细胞仍具有自我更新能力的细 胞。 （干细胞 ） （干细胞 ） （特定类型细胞 ） （祖细胞） （前体细胞） （终末分化细胞 ） 整个人体的细胞都能通过这种更新与分化来替代死亡的细胞或者再生损伤的组 织。 干细胞（stem cell): 干细胞 胚胎干细胞 成体干细胞 造血干细胞 神经干细胞 间充质干细胞 肿瘤干细胞 乳腺干细胞 骨髓 皮肤 脂肪 牙髓 脐带血 胎盘 经血 干细胞分类: 间充质干细胞功能: 经血干细胞（Menstrual blood progenitor cells, MBPCs)： 优点： 1，来源于子宫内膜，系生理期女性的子宫内膜脱落组织，主要包含子宫内膜功能层 组织。 2，MBPCs具有高度自我更新能力和多向分化潜能，在体外能够成功分化为中胚层、 外胚层和内胚层细胞。 3，MBPCs增殖能力强、容易大量扩增而满足临床需要。 4，MBPCs在一些动物疾病模型中具有较好的安全性和有效性。 5，MBPCs可以常规地和安全地从所有育龄妇女获得，作为一种新型干细胞来源在组 织工程修复和各种疾病治疗方面具有巨大的应用前景。 杜氏肌肉萎缩症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）； 心肌梗塞（Myocardial infraction，MI）； 严重下肢缺血症（Critical limb ischemia，CLI）； 中风（Stroke）； 糖尿病（Diabetes mellitus）； 癌症（cancer）； 经血干细胞与疾病治疗： 促进肿瘤生长： 抑制肿瘤生长： 免疫抑制，抑制凋亡，刺激上皮到间质转变，血管生成，增殖 ，外渗，迁移和转移； 降低细胞增殖、集落形成和癌基因表达，改变细胞周期； 肿瘤趋向性： 恶性神经胶质瘤、乳腺癌、卡波西肉瘤、黑色素瘤、结肠癌、 卵巢癌、肺癌、 CXCR4 间充质干细胞与肿瘤： 间充质干细胞与肿瘤： 间充质干细胞与肿瘤： 肿瘤趋向性，逃避免疫清除 载体 药物：化疗药物、单抗等； 基因：自杀基因、凋亡基因、抗血管发生基因、免疫刺激基因、 溶瘤病毒载体等； 细胞因子：IL、INF-、G-CSF、抗血管生成因子等； Micro-RNA：各种具有抑制肿瘤细胞增殖或转移的mRNA； 间充质干细胞与肿瘤： 课题分析： 溶瘤腺病毒与肿瘤： 溶瘤腺病毒（Oncolytic adenovirus），又称条件复制型腺病毒（Conditionally replicating adenoviruses，CRADs），是一类经过基因改造过的腺病毒，能够选择性 地在肿瘤细胞中复制，最后使肿瘤细胞裂解，而对正常细胞没有伤害。 应用最为广泛的溶瘤腺病毒是：腺病毒科，哺乳动物腺病毒属的2型和5型亚属 ，血清学分类上均属于C亚群。无包膜，二十面体对称结构的双链DNA病毒。 缺点： 通过静脉注射进入血液循环的溶瘤腺病毒在进入肝脏后会被Kupffer细胞大量 清除，因而会极大地降低全身给药效果并造成肝毒性。 课题分析： 溶瘤腺病毒与肿瘤： 提高全身给药效果；基因工程化 增加溶瘤腺病毒对肿瘤细胞的杀伤力 ； 提高溶瘤腺病毒对肿瘤细胞的选择性 ； 降低机体对溶瘤腺病毒的免疫反应； 降低溶瘤腺病毒的肝脏毒性； 1. RNA干扰降低肿瘤细胞中原癌基因表达 2. 诱导机体产生肿瘤特异性免疫反应 3. 导入自杀基因杀死肿瘤细胞 4. 抑制肿瘤细胞的能量代谢途径 5. 提高病毒对肿瘤组织的渗透力 1. 肿瘤特异性启动子调节溶瘤腺病毒的复制：通过肿 瘤细胞特异性蛋白调节的启动子控制溶瘤腺病毒的复 制是提高肿瘤特异性的主要方式 2. PEG介导的表面蛋白修饰：病毒-PEG-抗体（生长 因子、小肽和配体）-肿瘤细胞 正电荷聚合物载体、脂质体、 细胞载体 溶瘤腺病毒与肿瘤： 溶瘤腺病毒与肿瘤： 2 创新（1.0）： 经血干细胞在体内及肿瘤部位存活时间较短，如何提高其存活时间是延长治 疗时间、提高治疗效果的关键。 创新（2.0）： 多药耐药（MDR） 自 噬 创新（2.0）： 百替生物 额外话题： 关于癌症治疗的靶向药物转运系统（TDDs） TDDSAdvantagesDisadvantages 纳米载体脂质体亲水、疏水、无毒快速清除、不稳定、特异性差 聚合物纳米粒子减少剂量使用结构异质性、低载药量 提高药物稳定性成团，毛细血管堵塞 微球减少剂量使用、靶向特异转运瞬时释放药物 纳米乳剂进入体内相对安全生化稳定性问题 稳定释放 无机纳米粒子惰性和无毒性生物降解问题 容易合成体内积聚长期毒性 光物理性质，促发药物释放 表面修饰转运系统抗体结合转运系统高选择性和特异性副作用、抗原/受体差异表达 配体结合转运