糖皮质激素在肾脏疾病中的合理应用王海燕课件

糖皮质激素 在肾脏疾病中的合理应用 王海燕、赵明辉王海燕、赵明辉 北京大学第一医院肾内科北京大学第一医院肾内科 北京大学肾脏病研究所北京大学肾脏病研究所 病 例 1 n男性，19岁 n一年前骤起全身水肿、胸、腹水，诊为肾病综合征。 n用强的松50mg/d，二周后即“痊愈”，一个月后停药复发；再次用 药又于二个月后“痊愈”。此后十个月中二次减药至20、30mg/d以 后即“复发”。 n目前：Up7g/d,Salb19g/L, 痤疮并发感染，柯兴氏面容，血压 150/90mmHg，空腹血糖8.2 治疗中的经验教训？下一步怎么办？ 病 例 2 n52岁，男性 n一年前下肢肿、乏力，有时心慌。 n血压92/64mmHg，下肢明显水肿。 n尿蛋白6.2g/d，Salb29/L, Hb 91g/L， Ccr45ml/min，血糖正常。 n应用强的松50mg/d，已半年无效，后在激素同时 加用CTX：每月静点500mg，总量已达3g。 下一步怎么办？ 抑制炎症反应抑制炎症反应 n减少炎症部位白细胞聚集 n抑制促炎症因子 IL-1, IL-1 , 淋巴毒素, IL-8, n IFN-, IFN- , MCP 24 n上调抑制炎症因子 TGF-, IL-10、IL-10R, IL-1R n抑制NK-B n抑制烷酸产物 n降低血管通透性 机机 理（一）理（一） 糖皮质激素是 治疗肾小球疾病的基本药物之一 免疫抑制免疫抑制 n抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用 n调节淋巴细胞数量和分布的变化 n干扰和阻断淋巴细胞的识别 n抑制抗体反应 n阻碍补体成分附于细胞表面 机机 理（二）理（二） 糖皮质激素 是治疗肾小球疾病的基本药物之一 临床常用各种糖皮质激素的特点 剂剂型半效期*抗炎能力水钠钠潴留等效剂剂量 考的松8-12h0.81.025mg 氢氢可的考8-12h1.01.020mg 泼泼尼松12-36h3.50.85mg 泼泼尼松龙龙12-36h40.85mg 甲泼泼尼龙龙12-36h54mg 阿塞松12-36h54mg 地塞米松36-54h300.75mg *半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 n原发性肾病综合征 n继发性肾脏疾病 n急性肾损伤 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 原发性肾病综合征 单独单独 应用糖皮质激素(以下简称激素)有效的病理类型 l微小病变肾病（MCD） l系膜增生性肾炎（MsPGN (包括IgA肾病 ) l局灶节段性肾病（FSGS） 必须联合联合 细胞毒药物的病理类型 l特发性膜性肾病（IMN） MCD对激素的治疗反应 n激素敏感型 n激素依赖型 n激素抵抗型 激素敏感型 n单次发病-治疗后迅速缓解（2-12周） n复发 l频繁复发 6个月内2次， 1年内3次 激素依赖型 n激素有效 n减量过程中复发 停用激素2 周内复发 激素抵抗型 n 激素治疗无效 强的松1mg/kgd治疗 后肾病综合征 仍持续存在 儿童：8周 成人：12周 原发肾病综合征应用激素的注意事项 n仅少年儿童的单纯性NS可先试用激素治疗 n中老年肾病综合征 ，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先 肾活检确定病理类型后决定治疗方案 单纯性肾病综合征 青、少年起病 先用糖皮质激素 有效（激素敏感） （2-3月内尿蛋白） 无效（时间） （激素抵抗） 逐渐撤药 巩固 尿蛋白 （激素依赖） 中老年起病 肾活检诊断 明确后用药 疾病诊断 决定是否 加用细胞 毒类药物 伴血尿、高血压的肾病综合征 微小病变肾病 系膜增生性肾炎 (包括IgA肾病 ) 局灶节段性肾炎 特发性膜性肾病 原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案 n足量：强的松：1mg/kgd口服812周，一般4060mg/d (或甲强龙 32-48mg/d) n慢减 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢 n长期 以最小有效剂量（5-10mg/d）维持半年左右 缓解后撤药过早或减量过慢缓解后撤药过早或减量过慢 减量过慢或无缓解则持续用药不减量减量过慢或无缓解则持续用药不减量 FSGS肾病综合征治疗 n以ACEi/ARB，降压、降脂为基础 (C) l足量糖皮质激素，较长时间用药 (B) 强的松1mg/kgd, 46M l环胞素A (B) 2mg/kgd5mg/kgd分二次服，半年以上 肾毒性、高血压等不良反应 l其他免疫抑制剂(C、D) 普乐可复、MPA、爱诺华 膜性肾病、肾病综合征治疗 n根据病人进展为ESRD的风险度决定治疗(？) ( 蛋白尿4g/d，6Ms；尿蛋白8g/d ) n糖皮质激素是治疗的基础 n糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复(A) 等 IgA肾病 (尿蛋白1g/d以上， eGFR30ml/min) 加用强的松 (1mg/kgd， 3M后渐撤下) 加强降尿蛋白效果 远期保护肾功能 AJKD 2009；53（1）：26-32 u患者Scr 133250umol/l u1年内Scr升高15% u病理活动性病变为主(硬化肾小球数50%) u强的松40mg/d并在两年内减至10mg/d, 环磷酰胺 1.5mg/kg/d治疗3月然后给予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治疗至 少两年 u对照组支持治疗 u随访5年 n原发性肾病综合征 n继发性肾病综合征 n急性肾损伤 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 常见继发性肾病综合征常见继发性肾病综合征 糖尿病肾病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、 乙肝相关肾炎、乙肝相关肾炎、肾淀粉样变肾淀粉样变 l 小儿： 遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜 l 中青年：自身免疫病、感染、药物 l 中老年：代谢性、新生物相关 一、无SLE的临床表现，仅免 疫血清学检查异常 （ANA不特异；抗DNA， Sm抗体) 二、轻症表现、尿蛋白3g/d 无大量RBC,肾功正常 三、肾病综合征、尿RBC多少不定、 肾功能正常 四、肾炎综合征+肾病综合征、 肾功有损害 五、全身活动性病变和/或肾炎 综合征、进行性少尿Scr 六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗 体综合征 七、伴恶性高血压 八、临床及病理均呈慢性过程 病理型 病理III型、型 病理型、重型 a or a/c 病理型细胞新月体 血管炎襻坏死 伴血栓性微血管病 密切追踪 P2040mg/d, CTX? P6080mg/d+CTX P冲击治疗 P+CTX P冲击治疗 P+CTX+抗凝 药物或阿司匹灵 首先降压 不要用P、CTX 狼疮肾炎的分级治疗原则 需结合整体病变活动情况 活动性狼疮肾炎的分期治疗原则 l诱导缓解期 逆转炎症病变， 抑制免疫反应 临床活动指标阴转 l维持缓解期 复发、保护肾功能保护肾功能 降压、保护肾功能降压、保护肾功能 狼疮性肾炎 n诱导缓解 l 强的松：1mg/kg/d （或甲强龙）x 4-6周 l甲泼尼龙冲击：1-3个疗程 u适应证：新月体肾炎，小血管炎(襻坏死)， 肾外严重病变 u7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d 1-2-3 疗程 l加CTX（A），普乐可复（A），MMF（C），爱诺华（C） n维持缓解 l小剂量： 5-10mg/d l长期： 1-2年？ 常见继发性肾病综合征 糖尿病肾病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、 乙肝相关肾炎、乙肝相关肾炎、肾淀粉样变肾淀粉样变：MPMP方方案案 马法兰（马法兰（0.15mg/kg/d0.15mg/kg/d） 强的松强的松(0.8mg/kg/d)(0.8mg/kg/d) （A A） l 小儿： 遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜 l 中青年：自身免疫病、感染、药物 l 中老年：代谢性、新生物相关 乙肝相关肾炎乙肝相关肾炎 ( (其它病毒相关性肾炎) ) n病毒复制 时首选积极抗病毒（B） n肾病综合征：可试用激素或 联合免疫抑制剂 密切观察病毒复制情况 n原发性肾病综合征 n继发性肾病综合征 n急性肾损伤 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 l 急性药物过敏性间质肾炎(AIN) 其他自身免疫性间质肾炎 l 急进性肾炎(RPGN) l 其他肾小球疾病引起的ARF 急性药物过敏性间质性肾炎 肾活检证实后 及时及时停药并应用激素 30-40mg 4-6周 其它自身免疫性间质性肾炎 如：TINU综合征 (肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征) 激素用量、疗程依病情酙定 急进性肾炎（RPGN） 分为三型 I型：抗肾小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血浆置换为首选治疗 II型：免疫复合物型 （狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病，等） III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害） 甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠 适于I、II、III型 u7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 疗程 并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g 病程、细胞新月体多少 年龄、一般状态,不良反应的耐受程度 后续口服强的松：1mg/kg/d ，4-12周后减量 需联合CTX或、爱诺华，等（） 肾小球疾病引起的ARF n急性肾小球肾炎 n新月体性肾炎 n原发性肾病综合征 n其它继发性肾小球肾炎 骨髓瘤肾病 HCV诱发的冷球蛋白血症性肾炎 血栓性微血管病 糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂) 治疗肾脏疾病的临床应用特点 较大剂量 较长疗程 肯定的毒副作用 个体化衡量 治疗疾病 控制减轻 蛋白尿 副作用发生 可能性和 承受能力 肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项 u严格掌握适应症 u详细了解病人有无禁忌症 u遵循疗程和方案 u密切观察副作用 糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因 n诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同； n存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如：感染（有时很隐匿）； n肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服 糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制 剂； n肝功能异常的患者可换用甲强龙。因治疗剂量甲强龙不增加肝酶 诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型 ，故其量效关系更易于掌握； n联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝 脏代谢)； n遗传性肾小球疾病。 联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响 GC增加清除%减少清除% 甲泼泼尼龙龙卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 利福平（哮喘者激素失效） 208 341 478 酮康唑 三乙酰竹桃霉素 红霉素 克拉霉素 口服避孕药 60 50-70 50-70 50-70