精华肝豆状核变性课题汇课件

骨髓间充质干细胞对肝豆状核变性 肝纤维化治疗的临床研究 脑科医院 肝豆状核变性病区 张东锋 鄂 残 寂 瘟 砰 狙 吴 深 回 拉 抉 岳 德 厌 咐 骸 计 于 撩 脉 樱 娶 杂 铭 柠 龄 吊 辜 奏 菌 脓 荡 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝豆状核变性概述 肝豆状核变是一种难治性的常染色体隐性遗传铜代 谢障碍疾病 临床主要表现以肝硬化、脑损害等相关症状为主 临床症状复杂多样，肝纤维化几乎是每一个HLD患 者肝脏的主要病理改变 穆 该 校 亏 敌 嚎 滚 磊 阴 犯 杂 仪 敦 涉 靶 卷 悠 闹 浆 滴 切 禽 肾 抱 荤 齿 郁 键 渺 傅 枯 咱 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . Ferenci P 等，本病发病率为1/3万人，患病率为1525/10万人，杂 合子为1/100人 刘焯霖等，对19821991年神经遗传性疾病专科门诊统计分析， 结果HLD占10.14，居全部单基因遗传病的第二位 我院统计2010年7月2011年2月期间427例住院患者，约70%的患 者在院外由于误诊误治导致病情加重，甚至因为肝硬化失代偿或/ 及严重脑损害导致残疾和死亡 HLD流行病学调查 凳 琉 礼 荤 吴 是 盏 胃 胖 粮 铃 浴 骋 惨 憎 躇 屈 拇 贸 适 吕 映 辊 焙 柄 暑 高 菲 纳 腕 翔 扬 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . Ferenci P等 胡纪源等 杨任民等 HLD的病理研究 证实患者均存在 明显的肝脏损害 绝大多数HLD患 者存在着不同程 度的肝纤维化声 像学改变 HLD的肝纤维化 是患者最常见的 病理改变 肝硬化失代偿 是本病患者致 残、致死的最 主要原因 我们认为非常有必要 对HLD的肝纤维化进 行系统研究 研究证实HLD患者均存在明显的肝脏损害 干预 儒 宣 陶 瘟 印 烯 彦 洗 渺 名 汗 枉 溪 衰 陵 殊 磨 窍 波 葡 肪 粘 营 齐 试 魁 或 橇 遵 囤 忆 垣 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝纤维化的病理机制 肝纤维 化的形 成涉及 致病机 体反应 的多个 方面 反应细胞 细胞因子 细胞过量 表达产物 以及 降解酶等 复杂 的细 胞及 分子 机制 ECM 合成 增加 ECM 降解 减少 致病因子使 肝组织中 窦内 皮细 胞 肝细 胞等 形成复 杂的细 胞-细 胞因子 网络 肝星 状细 胞激 活 这些物质常 被用作检测肝纤 维化水平的血清 标志物 HA LN PC- IV-C ECM可 被基质金 属蛋白酶 （MMPs） 降解 基质金属 蛋白酶抑 制剂(TIMPs) 阻止肝 脏ECM 的降解 肝纤维化 吕有魁等临床观察到多数HLD患者上述指 标明显升高 刘焯霖等 观察到儿 童HLD肝 组织内 TIMP-1、 TIMP-2表 达量增强 僵 庆 祷 登 过 哮 接 贬 鹏 旷 窟 垒 路 陌 赠 韧 理 谊 溺 誓 例 徒 侈 八 椅 颤 肌 锑 所 锦 吸 慕 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 有关文献在治疗HLD肝纤维化现状 国内外有关文献在治疗HLD肝纤维化尚属空白，已报导的药物 尚无一种被正式批准应用于临床抗肝纤维化，这是因为 某些药物虽具 有抗肝纤维化 作用，但其靶 向性不强，对 其它组织也有 影响，长期应 用副作用大 许多药物早 期或短期有 预防作用， 对已形成的 肝纤维化疗 效并不明显 某些药物在 某一环节有 抗肝纤维化 效果，但在 其它环节又 促进纤维化 矛盾的作用 寻找有效治疗HLD肝纤维化的途径任重而道远却又迫在眉睫 揪 囊 斯 峨 梗 闷 斋 彭 攻 蝗 逸 肚 潮 持 黎 人 蒙 贞 滴 乌 己 图 目 妥 恳 输 拴 龄 丢 列 顿 客 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 干细胞干预肝纤维化的研究现状 Peresen 等Higashiyama R等 Sakaida等 Aziz等 骨髓间充质 干细胞及肝 星状细胞， 可诱导活化 的肝星状细 胞凋亡，明 显减少胶原 沉积 骨髓干细胞定 植于肝脏，一 部分表达基质 金属蛋白酶， 促进纤维条索 的溶解而发挥 抗纤维作用 骨髓干细胞移 至肝脏纤维条 索周围 分泌 MMP-2、9 14增多 细胞 外基质及胶原 条索降解增多 有利肝功改善 通过将MSCs 由尾静脉注入 肝纤维化模型 鼠内发现MSCs 具有向肝细胞 方向的转化及减 轻肝纤维化的 功能 MSCs移植具有抗肝纤维化作用 坤 韵 烽 绥 横 促 择 娱 烈 遏 大 闻 状 龋 焙 裸 雍 椅 扛 寇 阴 窿 纂 薪 膏 齿 料 居 阂 铭 递 獭 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 骨髓间充质干细胞取材方便、来源丰富、分化能力 强 免疫原性低 没有伦理学障碍，不受道德及法律方面的限制 具有跨胚层向多组织细胞分化的潜能和自我更新的 高增值能力 骨髓间充质干细胞治疗肝损害的优势 古 梯 灼 颈 从 背 灵 腊 揽 忻 讽 黄 永 蛤 问 么 肥 呜 蛋 茧 荐 聂 掳 聪 蠢 蓬 牙 腥 唇 娃 感 类 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 研究内容 评价骨髓间充质干细胞治疗HLD肝纤维 化的安全性和有效性 观察自体骨髓间充质干细胞移植对肝纤 维化病理进程的影响 为开展间充质干细胞治疗HLD肝纤维化 提供试验依据 差 剥 绊 案 埃 不 慌 斟 镐 腿 舆 狂 攘 蔑 赁 庆 蔑 衍 东 镁 冀 须 涸 村 尽 廖 巍 掀 怜 窟 讲 新 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 骨髓来源的间充质干细胞治疗肝豆状核变性导致的 肝纤维化的安全性和有效性还需进一步的评估 探讨骨髓间充质干细胞移植治疗该病肝纤维化的机 制也具有重要的意义 本课题意义 梁 纤 平 偏 股 促 炎 千 哥 萌 釜 蓖 彩 贰 晚 赚 锰 尽 瓦 乏 量 箍 员 膨 平 磷 唐 盗 箍 揩 粗 救 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 青霉胺组 骨髓间充质干细胞移植干预组 骨髓间充质干细胞移植干预加青霉胺组 实施方案 曼 磁 关 秸 魄 遵 忆 企 涌 辽 九 括 健 紊 害 镇 疹 银 舶 升 罪 凹 蓝 眯 脱 龟 殆 宝 匹 捕 絮 谎 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 青霉胺组：青霉胺(上海信谊制药公司生产)，剂量为每日 40mg/kg，连续816周 骨髓间充质干细胞移植干预组：将3l06细胞/ml的骨髓间充质 干细胞液2ml+生理盐水100ml经静脉移入人体。每10天静脉干 细胞移植一次，三次为一个疗程 骨髓间充质干细胞移植干预加青霉胺组：将3l06细胞/ml的骨 髓间充质干细胞液2m+生理盐水100ml经静脉移入人体，每10天 静脉干细胞移植一次，三次为一个疗程。另将青霉胺（剂量为 每日40mg/kg），每日分3次口服，连续816周 给药方案 芦 郑 演 绣 颂 挛 楷 湿 墓 绥 寻 汀 享 劲 辞 定 认 丫 禾 湿 诵 尺 谜 耸 窥 淘 赣 私 均 氦 豁 然 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 分别于治疗后3、6、9、12个月抽取病人外周 血1.2ml用于细胞因子、基质金属蛋白酶等检 测 治疗后1年进行肝脏组织病理、肝铜含量检查 标本收集项目研究开发内容 幻 郁 涣 薛 茸 部 波 牡 跌 莎 疼 咬 幸 挚 杠 恤 禹 粳 孰 单 崔 哲 寐 购 沥 粤 诽 沁 捻 抽 啃 腰 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 血清生化、肝纤维化指标及相关细胞因子检测 血清铜蓝蛋白采用免疫比浊法，ALT采用比色法，LN、 HA采用放射免疫法(RIA)，PDGF、 TGF1、IL-10、 TNF-、MMP-1及TIMP-1采用ELISA法 肝脏组织病理检查 肝脏组织铜含量测定采用原子吸收分光光度法检测 观察指标与方法 伪 粮 唐 帕 献 宝 硕 撬 秽 颖 屯 倘 广 锐 膛 授 悬 咏 札 皮 谜 瀑 烈 坠 观 勉 冗 够 拢 啊 厢 善 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 统计学分析 数据应用SAS处理，各组间比较采用one way ANOVA 分析 项目研究开发内容 匀 光 交 偶 打 吮 冤 奏 塘 嫂 赠 碍 唾 氧 终 红 毡 刷 夯 争 巢 如 拽 磕 苯 皇 苍 命 阔 昼 萝 荚 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 技术路线 若 瑰 傈 辽 泪 奏 焦 多 杆 亦 喉 团 算 前 奖 锰 谣 旦 演 枝 荫 澳 崎 莎 旨 拧 无 浑 恶 扁 亢 捶 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 首次应用人骨髓干细胞移植干预HLD患者 为开展骨髓干细胞移植治疗HLD肝纤维化提 供新的 理论、实验依据 本项目的特色与创新之处 芬 壹 掸 阎 渺 腥 下 仰 呈 袱 赏 舜 卫 拯 群 素 完 罚 岳 濒 聋 狞 疡 半 爱 萨 钵 卿 演 烹 凋 值 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 南方医科大学附属郑州人民医院2008年成立了院士工作站 并开展了干细胞治疗 该研究与我们刚获得的国家自然基金项目可以共享试验设 备和人力资源 本院临床研究中心具备完成本课题所需的条件 实施本项目已具备的条件 吹 省 缝 足 谰 轻 咒 决 疆 炙 社 泥 诽 坊 蟹 巫 准 役 贰 鹊 厄 蔫 闽 潍 黑 慢 匝 泼 烃 袖 茹 詹 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 肝 豆 状 核 变 性 课 题 汇 1 . . 客观评价骨髓干细胞移植治疗HLD肝纤维化的安全性和 有效性 初步探讨骨髓干细胞移植对HLD肝纤维化干预的作用机 制 在国内核心期刊发表学术论文1-2篇，SCI杂志发表专业 论文1篇 申报省及市级科技进步