肾纤维化的中西医发病机制及其诊治课件

肾纤维化的中西医发病机肾纤维化的中西医发病机 制及其防治措施制及其防治措施 广州医学院荔湾医院广州医学院荔湾医院 张秋林张秋林 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 1.1 1.1 历代中医对肾纤维化的认识历代中医对肾纤维化的认识 肾纤维化是现代医学术语，中医学中肾纤维化是现代医学术语，中医学中 没有这一表述。但是，肾纤维化所表现出没有这一表述。但是，肾纤维化所表现出 的临床症候，可以见于中医的水肿、关格的临床症候，可以见于中医的水肿、关格 、癃闭、虚劳、腰痛、喘证等病症中。、癃闭、虚劳、腰痛、喘证等病症中。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 1.2 1.2 现代中医对肾纤维化的研究现代中医对肾纤维化的研究 1.2.1 1.2.1 肾纤维化的病因病机肾纤维化的病因病机 各种肾脏疾病各种肾脏疾病 慢性化慢性化( (肾纤维化病理肾纤维化病理 改变出现改变出现) ) 虚劳、癃闭、关格虚劳、癃闭、关格( (慢性肾慢性肾 功能衰竭功能衰竭) )，其主要病因病机在于脾肾衰败，其主要病因病机在于脾肾衰败 ，湿浊羁留，浊邪壅塞三焦，气机升降失，湿浊羁留，浊邪壅塞三焦，气机升降失 常，瘀血内停所致。常，瘀血内停所致。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 脾肾两虚脾肾两虚型型 比例为比例为100100。 机体功能低下、血氮储留及肾脏的高机体功能低下、血氮储留及肾脏的高 凝状态。凝状态。 神经内分泌功能障碍及免疫功能异常神经内分泌功能障碍及免疫功能异常 加剧各脏器功能的衰退。加剧各脏器功能的衰退。 各种炎症介质及致纤维化因子的清除、各种炎症介质及致纤维化因子的清除、 灭活障碍或活性升高灭活障碍或活性升高 SODSOD活性降低，脂过氧化物（活性降低，脂过氧化物（LPOLPO） 含量升高。含量升高。 雌激素缺乏是心肾纤维化的促发因素雌激素缺乏是心肾纤维化的促发因素 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 瘀血：瘀血：98%98%。 血瘀证程度积分与血清肾纤维化指标血瘀证程度积分与血清肾纤维化指标 显著相关，提示肾络瘀阻是肾纤维化的本显著相关，提示肾络瘀阻是肾纤维化的本 质之一。质之一。 现代医学：凝血纤容系统在调控肾脏细现代医学：凝血纤容系统在调控肾脏细 胞外基质中具有重要作用，凝血系统的激胞外基质中具有重要作用，凝血系统的激 活或纤容系统的抑制均会促进肾纤维化的活或纤容系统的抑制均会促进肾纤维化的 形成。瘀血内阻是肾纤维化形成的主要病形成。瘀血内阻是肾纤维化形成的主要病 机之一。机之一。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 湿热：湿热：CRFCRF中有湿热兼证者占中有湿热兼证者占62.7%(427/681)62.7%(427/681) 8989。 湿热证及湿热挟瘀证：高脂血症，高粘湿热证及湿热挟瘀证：高脂血症，高粘 滞血症，病理切片显示肾小球内有微血栓滞血症，病理切片显示肾小球内有微血栓 形成，说明湿热与血液高凝滞状态关系密形成，说明湿热与血液高凝滞状态关系密 切，而血脂异常及高凝状态亦是肾纤维化切，而血脂异常及高凝状态亦是肾纤维化 的进展因素。的进展因素。 免疫反应炎症，各种炎症因子的释放与免疫反应炎症，各种炎症因子的释放与 致纤维化因子的激活，进一步促进纤维化致纤维化因子的激活，进一步促进纤维化 的形成。的形成。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 浊毒：浊毒：在在重订广温热论重订广温热论中称为中称为“ “溺毒溺毒” ”。 正因为认识到浊毒之邪在慢性肾衰中的致病正因为认识到浊毒之邪在慢性肾衰中的致病 作用，故通腑泻浊、或泻浊排毒方法治疗慢性肾作用，故通腑泻浊、或泻浊排毒方法治疗慢性肾 衰取得良好疗效。衰取得良好疗效。 尿毒症毒素成分硫酸引哚酚、肌酐、瘦素尿毒症毒素成分硫酸引哚酚、肌酐、瘦素 、甲状旁腺激素、糖基化终产物、氧化终产物等、甲状旁腺激素、糖基化终产物、氧化终产物等 等；等； 化瘀解毒汤化瘀解毒汤55具有抑制肾素血管紧张素系统具有抑制肾素血管紧张素系统 激活、抑制激活、抑制TGF-1TGF-1分泌及其分泌及其mRNAmRNA表达而起抗表达而起抗 肾间质纤维化的作用，说明浊毒确实有致纤维化肾间质纤维化的作用，说明浊毒确实有致纤维化 作用。作用。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 中医认为中医认为 脾肾亏虚脾肾亏虚 湿热壅滞三焦湿热壅滞三焦 浊毒内盛浊毒内盛 瘀血阻络瘀血阻络 是肾纤维化的基本病因病机。是肾纤维化的基本病因病机。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 1.2.2 1.2.2 治法研究治法研究 中医在抗肾纤维化中主要从以下方面论治：中医在抗肾纤维化中主要从以下方面论治： 扶正固本。扶正固本。 补肾固封藏。可减少尿蛋白，从而减轻肾纤维补肾固封藏。可减少尿蛋白，从而减轻肾纤维 化的进程。化的进程。 活血化瘀，活血通络，均可改善肾脏的血液动活血化瘀，活血通络，均可改善肾脏的血液动 力学，避免凝血机制被激活。力学，避免凝血机制被激活。 通腑泄浊，以使浊毒从大便排出。通腑泄浊，以使浊毒从大便排出。 尚需使用解毒化浊法尚需使用解毒化浊法，以抑制炎症因子介导的，以抑制炎症因子介导的 纤维化作用。纤维化作用。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 1.2.3 1.2.3 中药防治研究中药防治研究 大黄、大黄素：大黄、大黄素： 抑制体外培养的人肾成纤维细胞的增殖和抑制体外培养的人肾成纤维细胞的增殖和IL-6IL-6 的产生；的产生； 抑制肾系膜细胞的葡萄糖转运蛋白抑制肾系膜细胞的葡萄糖转运蛋白l(GLUT1)l(GLUT1) 及及TGFTGF一一ll，从而能够减少糖尿病时肾脏组织中，从而能够减少糖尿病时肾脏组织中 细胞外基质的生长，减缓肾小球的的硬化，防止细胞外基质的生长，减缓肾小球的的硬化，防止 糖尿病大鼠肾脏的肥大，纠正脂代谢异常，纠正糖尿病大鼠肾脏的肥大，纠正脂代谢异常，纠正 其血流动力学异常；其血流动力学异常； 大黄的抗纤维化作用可能还与其抗氧化作用大黄的抗纤维化作用可能还与其抗氧化作用 、抗炎症反应有关、抗炎症反应有关8-108-10。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 黄芪黄芪 抗纤维化作用的机制可能与抑制抗纤维化作用的机制可能与抑制 TGF-1TGF-1、IFN-IFN-含量有关含量有关1111。抑制。抑制 透明质酸、细胞间粘附分子透明质酸、细胞间粘附分子-1(ICAM-1(ICAM- 1)1)、降低血管紧张素、降低血管紧张素II II及血浆醛固酮及血浆醛固酮 的浓度、降低的浓度、降低I I型、型、IIIIII型胶原蛋白比值型胶原蛋白比值 等。等。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 冬虫夏草冬虫夏草 能抑制成纤维细胞的增殖及合成细胞外基能抑制成纤维细胞的增殖及合成细胞外基 质的能力；质的能力； 抑制细胞间粘附分子抑制细胞间粘附分子l(ICAM-1)l(ICAM-1)的表达，抑的表达，抑 制制IL-6IL-6对成纤维细胞的刺激。对成纤维细胞的刺激。 减轻炎症细胞浸润，抑制免疫复合物沉积减轻炎症细胞浸润，抑制免疫复合物沉积 。 通过清除氧自由基、抗脂质过氧化，减少通过清除氧自由基、抗脂质过氧化，减少 细胞坏死、稳定细胞膜的作用机制，从而细胞坏死、稳定细胞膜的作用机制，从而 抑制胶原表达与肾纤维化。抑制胶原表达与肾纤维化。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 冬虫夏草明显促进体外培养大鼠肾小管上冬虫夏草明显促进体外培养大鼠肾小管上 皮细胞增殖，其机制可能与诱导肾小管细皮细胞增殖，其机制可能与诱导肾小管细 胞持续高水平地表达胞持续高水平地表达c-mycc-myc原癌基因原癌基因 mRNAmRNA有关有关1616； 抑制肾小球系膜细胞增殖，对抑制肾小球系膜细胞增殖，对IL-6mRNA IL-6mRNA 和和TGF-1mRNATGF-1mRNA的表达有明显抑制作用。的表达有明显抑制作用。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 雷公藤：雷公藤： 雷公藤红素能抑制小鼠尿蛋白的产生，增雷公藤红素能抑制小鼠尿蛋白的产生，增 加肾组织中金属蛋白酶（加肾组织中金属蛋白酶（MMP-2MMP-2），而减），而减 少少I I、IVIV型胶原，型胶原， TIMP-2TIMP-2及及TGF-1TGF-1表达，表达， 改善小鼠组织学病变并提高其生存率。表改善小鼠组织学病变并提高其生存率。表 明雷公藤红素对狼疮模型的肾小球硬化具明雷公藤红素对狼疮模型的肾小球硬化具 有明显保护作用。有明显保护作用。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 丹参丹参： 丹参注射液对肾小球系膜细胞增殖及分泌白细胞丹参注射液对肾小球系膜细胞增殖及分泌白细胞 介素介素-6 (IL-6)-6 (IL-6)，IVIV型胶原的影响，认为丹参注射型胶原的影响，认为丹参注射 液抗肾小球硬化的机理可能为：液抗肾小球硬化的机理可能为：抑制系膜细胞抑制系膜细胞 增殖；增殖；抑制抑制ECMECM的合成。的合成。 对人肾成纤维细胞增殖有抑制作用，并通过使对人肾成纤维细胞增殖有抑制作用，并通过使C C -Myc-Myc蛋白高水平表达而诱导细胞凋亡；长期使蛋白高水平表达而诱导细胞凋亡；长期使 用大量丹参治疗可能对肾炎的间质纤维化变有一用大量丹参治疗可能对肾炎的间质纤维化变有一 定疗效，从而防止或减少疤痕的影响，延缓尿毒定疗效，从而防止或减少疤痕的影响，延缓尿毒 症的发生。症的发生。 1 1 中医药关于肾纤维化研究中医药关于肾纤维化研究 复方制剂：黄芪当归合剂复方制剂：黄芪当归合剂 、健肾宝冲剂健肾宝冲剂 、 抗纤灵冲剂抗纤灵冲剂 、大黄蟅虫九大黄蟅虫九 、慢肾康慢肾康 、滋滋 肾活血解毒方肾活血解毒方 、肾衰康肾衰康 、尿毒清胶囊等。、尿毒清胶囊等。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机制及现代医学对肾纤维化的形成机制及 防治研究防治研究 2.12.1 肾纤维化的病理基础肾纤维化的病理基础 肾纤维化是各种肾小球、血管和小管肾纤维化是各种肾小球、血管和小管 间质病变的最后结局，包括肾血管硬化闭间质病变的最后结局，包括肾血管硬化闭 塞、肾小球硬化、肾小管间质的纤维化。塞、肾小球硬化、肾小管间质的纤维化。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机制及现代医学对肾纤维化的形成机制及 防治研究防治研究 肾小球硬化肾小球硬化：肾小球系膜细胞的增殖和转分化、：肾小球系膜细胞的增殖和转分化、 单核细胞的侵润、成纤维细胞增殖，各种细胞因单核细胞的侵润、成纤维细胞增殖，各种细胞因 子、炎症介质的参与下，细胞外基质（子、炎症介质的参与下，细胞外基质（ECMECM）过）过 多积聚，胶原（多积聚，胶原（ 、型胶原）、纤维连接型胶原）、纤维连接 蛋白、各种蛋白聚糖的聚集，正常肾小球结构被蛋白、各种蛋白聚糖的聚集，正常肾小球结构被 破坏而消失破坏而消失4141。 在纤维化的在纤维化的肾间质中肾间质中，正常小管结构减少或消失，正常小管结构减少或消失 ，成纤维细胞、肌成纤维细胞、肥大细胞、淋巴，成纤维细胞、肌成纤维细胞、肥大细胞、淋巴 细胞的集聚、侵润，各种胶原、纤连蛋白、蛋白细胞的集聚、侵润，各种胶原、纤连蛋白、蛋白 多糖广泛沉积多糖广泛沉积 4242。 因此，因此，ECMECM的沉积是肾纤维化的结局。的沉积是肾纤维化的结局。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机制及现代医学对肾纤维化的形成机制及 防治研究防治研究 2.22.2肾纤维化的机制研究肾纤维化的机制研究 2.2.1 2.2.1 肾纤维化形成过程中的细胞机制：肾纤维化形成过程中的细胞机制： 肾小球系膜细胞（肾小球系膜细胞（MCMC）：系膜细胞是肾小球硬：系膜细胞是肾小球硬 化过程中最主要的细胞化过程中最主要的细胞4343。 它具有收缩、吞噬、增殖、合成细胞外基质及产它具有收缩、吞噬、增殖、合成细胞外基质及产 生生长因子等多种作用。生生长因子等多种作用。 在各种损伤因素的刺激下，系膜细胞活化、增殖在各种损伤因素的刺激下，系膜细胞活化、增殖 、发生表型转化，系膜细胞的过度增殖，一方面、发生表型转化，系膜细胞的过度增殖，一方面 突入肾小球毛细血管管腔，导致管腔狭窄或闭塞突入肾小球毛细血管管腔，导致管腔狭窄或闭塞 ，另一方面又可造成，另一方面又可造成ECMECM的大量生成与积聚。的大量生成与积聚。 ECMECM的积聚除与生成的增加外，还与的积聚除与生成的增加外，还与MCMC对对ECMECM 的降解减少有关。的降解减少有关。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机制及现代医学对肾纤维化的形成机制及 防治研究防治研究 肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞： 在纤维化的肾脏中，正常功能的肾小管上皮在纤维化的肾脏中，正常功能的肾小管上皮 细胞明显减少或消失：坏死或凋亡、转分化为具细胞明显减少或消失：坏死或凋亡、转分化为具 有成纤维细胞或肌成纤维细胞的活性，产生大量有成纤维细胞或肌成纤维细胞的活性，产生大量 细胞外基质，从而促进肾间质的纤维化。细胞外基质，从而促进肾间质的纤维化。 在这一过程中，小管上皮细胞自分泌的细胞在这一过程中，小管上皮细胞自分泌的细胞 因子、生长因子如因子、生长因子如TGF-1TGF-1、CTGFCTGF等亦同样起等亦同样起 着至关重要的作用。着至关重要的作用。 肾小管上皮细胞的转分化在肾纤维化中的肾小管上皮细胞的转分化在肾纤维化中的 作用日益受到重视。作用日益受到重视。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机制及现代医学对肾纤维化的形成机制及 防治研究防治研究 成纤维细胞成纤维细胞： 成纤维细胞成纤维细胞(Fibroblast) (Fibroblast) 是间质胶原蛋白的是间质胶原蛋白的 主要来源主要来源4545。在纤维化的肾组织中除炎性细胞。在纤维化的肾组织中除炎性细胞 ，如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等细胞外，如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等细胞外 ，增加最多的就是成纤维细胞；，增加最多的就是成纤维细胞； 成纤维细胞通过分泌成纤维细胞通过分泌TGF-1TGF-1、CTGFCTGF、 bFGFbFGF、PDGFPDGF、1L-11L-1、EGF TNF-EGF TNF-等，同时表等，同时表 达这些因子的受体蛋白，来调节成纤维细胞的增达这些因子的受体蛋白，来调节成纤维细胞的增 殖、产生殖、产生ECMECM。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 肌成纤维细胞肌成纤维细胞：肌成纤维细胞数量的多少与间质：肌成纤维细胞数量的多少与间质 纤维化轻重程度密切相关，可以作为判断慢性肾纤维化轻重程度密切相关，可以作为判断慢性肾 脏疾病一个很好的指标脏疾病一个很好的指标4646。 TGF-1TGF-1、CTGFCTGF等细胞因子存在下，成纤维等细胞因子存在下，成纤维 细胞、系膜细胞、小管上皮细胞在损坏因子作用细胞、系膜细胞、小管上皮细胞在损坏因子作用 下是可以表达出肌成纤维细胞的活性，大量生成下是可以表达出肌成纤维细胞的活性，大量生成 ECMECM，包括胶原、糖蛋白及蛋白聚糖，并分泌，包括胶原、糖蛋白及蛋白聚糖，并分泌 TIMPsTIMPs和纤溶酶原激活物抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen (plasminogen activator inhibitor-lactivator inhibitor-l，PAI-1)PAI-1)，使，使MMPsMMPs的降解活的降解活 性下降，性下降，ECMECM生成大于降解，从而导致肾纤维生成大于降解，从而导致肾纤维 化。化。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 此外，此外，肾小球上皮细胞肾小球上皮细胞4747，尤其壁层上皮细胞，尤其壁层上皮细胞 ； 肾小球内皮细胞的肾小球内皮细胞的受损均参与肾小球硬化进受损均参与肾小球硬化进 程。程。 肥大细胞肥大细胞除了参与过敏反应外，还参与许多除了参与过敏反应外，还参与许多 重要的病理生理过程，包括慢性炎症、组织纤维重要的病理生理过程，包括慢性炎症、组织纤维 化。化。 巨噬细胞巨噬细胞通过产生通过产生IL-lIL-l、PDGFPDGF、bFGFbFGF等促等促 进纤维母细胞在小管间质浸润，增生和基质合成进纤维母细胞在小管间质浸润，增生和基质合成 ，最终致纤维化，最终致纤维化4848。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 2.2.2 2.2.2 肾纤维化的细胞因子、生长因子机制肾纤维化的细胞因子、生长因子机制 TGF-1TGF-1是具有多种生物学功能的细胞因子：是具有多种生物学功能的细胞因子： 调节细胞生长；调节细胞生长；免疫抑制活性；免疫抑制活性；调节细胞调节细胞 外基质成份的沉积。外基质成份的沉积。TGF-1TGF-1是具有双重功能的是具有双重功能的 细胞因子。细胞因子。 TGF-1TGF-1产物的增加与肾纤维化有关：产物的增加与肾纤维化有关： 第一，实验表明第一，实验表明TGF-1TGF-1导致组织纤维化；导致组织纤维化； 第二，临床研究表明，由于第二，临床研究表明，由于ECMECM的大量聚集的大量聚集 而发生肾纤维化，肾纤维化的程度与而发生肾纤维化，肾纤维化的程度与TGF-TGF- 1mRNA1mRNA表达有显著相关性。表达有显著相关性。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 CTGF CTGF 目前认为目前认为CTGFCTGF在调控细胞增殖、分化、在调控细胞增殖、分化、 胚胎发育、血管生成、伤口愈合、肿瘤生胚胎发育、血管生成、伤口愈合、肿瘤生 长、炎症、纤维化疾病等方面有重要作用长、炎症、纤维化疾病等方面有重要作用 ：调节细胞增殖、分化。调节细胞增殖、分化。细胞粘附和细胞粘附和 迁移。迁移。 ECMECM产生。产生。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 CTGFCTGF在肾纤维化中的作用在临床和实验在肾纤维化中的作用在临床和实验 研究中得到体现：研究中得到体现： 在一些伴有细胞增殖、基质沉积的肾在一些伴有细胞增殖、基质沉积的肾 小球炎症及小管间质损伤疾病中，小球炎症及小管间质损伤疾病中，CTGF CTGF mRNAmRNA表达明显增高；表达明显增高； CTGFCTGF的表达与肾损伤程度呈正比关的表达与肾损伤程度呈正比关 系。系。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 血管活性因子血管活性因子AngII AngII 转录因子转录因子-B-B（ NF-BNF-B） 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-(TNF-) -(TNF-) 趋化粘附因子、整和素趋化粘附因子、整和素5959、内皮素、内皮素(ET)(ET) 、血小板衍生生长因子（、血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）、）、FGFFGF 、IGF-1IGF-1、EGFEGF、白细胞介素、白细胞介素-1(IL-1)-1(IL-1)、IL-IL- 6 6、IL-10 , IL-13 , IFN-IL-10 , IL-13 , IFN-、IFN-IFN-等均参与等均参与 肾纤维化的形成。肾纤维化的形成。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 骨形态发生蛋白（骨形态发生蛋白（s s） 肝细胞生长因子肝细胞生长因子(HGF)(HGF) 是两种器官纤维化的抑制因子，它们的表是两种器官纤维化的抑制因子，它们的表 达下降是肾纤维化的另一机制。达下降是肾纤维化的另一机制。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 2.3 2.3 肾纤维化的防治措施肾纤维化的防治措施 2.3.1 2.3.1 针对促纤维化细胞因子的抑制物或针对促纤维化细胞因子的抑制物或 拮抗剂拮抗剂 抗抗CTGFCTGF抗体、抗体、 TGF-TGF-抗体抗体1D111D11 核心蛋白聚糖（核心蛋白聚糖（DecorinDecorin） HGFHGF、骨形成蛋白、骨形成蛋白7 7 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 氨基胍（糖基化终末产物的抑制剂）及氨基胍（糖基化终末产物的抑制剂）及 ARBARB类依贝沙坦可能通过下调肾脏类依贝沙坦可能通过下调肾脏CTGFCTGF 的产生而明显延续肾纤维化进展。的产生而明显延续肾纤维化进展。 伊洛前列素伊洛前列素(Iloprost)(Iloprost)， 维生素维生素E E， 他汀类药物，他汀类药物， ACEIACEI类等药物都能间接降低类等药物都能间接降低CTGFCTGF的水平的水平 ，但特异性不强。，但特异性不强。 2 2 现代医学对肾纤维化的形成机现代医学对肾纤维化的形成机 制及防治研究制及防治研究 2.3.2 2.3.2 反义寡核苷酸的应用反义寡核苷酸的应用 针对针对TGF- TGF- 、CTGFC