第三十二章胰岛素及口服降血糖药（课件）

第三十二章第三十二章 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药 INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTSINSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS Date1 糖尿病：胰岛素分泌绝对或相对不足糖尿病：胰岛素分泌绝对或相对不足 胰岛高血糖素过多，胰岛高血糖素过多， 属于属于代谢紊乱性疾病代谢紊乱性疾病 饮食疗法饮食疗法 药物治疗药物治疗 体力锻炼体力锻炼 Date2 胰岛素：胰岛素：insulininsulin 来源：来源： l l 由由 细胞分泌、为细胞分泌、为5151个个AAAA的小分子蛋白质。的小分子蛋白质。 l l 由由A A、B B链，链， l l 由二硫键以由二硫键以 共价键相连共价键相连 Date3 6565年我国首先合成牛胰岛素年我国首先合成牛胰岛素 l多由猪、牛胰岛提取 l也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得 体内过程：体内过程： l 口服无效。iH 正规胰岛素可iv，余不能 。 l T1/2 9-10作用可持续数小时。 l 为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再 用少量锌使之稳定，注射后沉淀缓慢释 放吸收。 Date4 Date5 药理作用：药理作用： 调节血糖调节血糖 促进合成代谢促进合成代谢 1. 1. 糖代：糖代： 1 1）促进组织对糖的转运与摄取）促进组织对糖的转运与摄取 2 2）加速糖元合成，抑制分解）加速糖元合成，抑制分解 3 3）加速糖的氧化）加速糖的氧化 4 4）抑制糖元异生）抑制糖元异生 Date6 2 2、脂代：、脂代： 促进脂肪酸的转运促进脂肪酸的转运 促进脂肪合成促进脂肪合成 抑制分解抑制分解 3 3、蛋代：、蛋代： 促进蛋白质合成、氨基酸转运促进蛋白质合成、氨基酸转运 抑制分解抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成游离脂肪酸和酮体生成 Date7 作用机制：作用机制： 胰岛素受体由胰岛素受体由2 2个个 ，两个两个 亚单位构成亚单位构成 。 为跨膜糖蛋白为跨膜糖蛋白 Date8 临床应用：临床应用： 1 1）重症糖尿病（）重症糖尿病（I I型）型） 2 2）非胰岛素依赖型糖尿病（）非胰岛素依赖型糖尿病（IIII型）型） 3 3）发生各种急性或严重并发症者）发生各种急性或严重并发症者 4 4）合并重度感染、消耗性疾病）合并重度感染、消耗性疾病 5 5）C C内低内低KK + + 者：者： 防治心梗、心肌缺血等的心律失常防治心梗、心肌缺血等的心律失常 Date9 不良反应：不良反应： 1 1、过敏：牛胰岛素发生率较高、过敏：牛胰岛素发生率较高 2 2、低血糖：短效类常见、低血糖：短效类常见 3 3、耐受性：、耐受性： Date10 原因复杂：原因复杂： 血中抗胰岛素物质血中抗胰岛素物质 ，血中大量游，血中大量游 离脂肪酸，皮质素离脂肪酸，皮质素 ，酮体妨碍了组，酮体妨碍了组 织对织对GSGS的摄取和利用。的摄取和利用。 抗胰岛素受体抗体（抗胰岛素受体抗体（ALRAALRA） 受体数量变化（受体下调）受体数量变化（受体下调） 靶靶C C膜上膜上GSGS转运系统失灵转运系统失灵 4 4）注射部位皮下脂肪萎缩或增生：）注射部位皮下脂肪萎缩或增生： Date11 赖氨酸脯氨酸胰岛素 Insulin Lysine Proline l通过重组DNA技术合成类似物 l将氨基酸顺序颠倒，将原键中28位脯 氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨 酸、 l具有明显的胰岛素类似物生物效应 l为速效类制剂，作用同胰岛素 l随时调整剂量 l防低血糖反应。 Date12 口口 服服 降降 血血 糖糖 药药 Oral Hypoglycemic Drugs 磺脲类：磺脲类： 根据发展分为第一代，第二代（强数十 倍），作用强度和作用时间不同。 双胍类：双胍类： -葡萄糖苷酶抑制药 胰岛素增敏药 餐时血糖调节药 Date13 药理作用和作用机制 ： 胰岛C上有磺脲受体 D+RDR阻滞ATP敏 感钾通过，阻止钾外流 膜去极化钙通道开放 钙内流触发胞吐作用 ， 胰岛素释放 Date14 1. 1. 降血糖作用：降血糖作用： 对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效 。 1）刺激胰岛C释放胰岛素 2）肝脏对胰岛素的水解速度 3）增敏胰岛对葡萄糖的刺激反应 Date15 4）一胰高血糖素分泌 5）靶C对胰岛素的敏感性 6）胰岛素受体数目和亲和力。 2.2.抗利尿作用：抗利尿作用： 格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌 ， 对尿崩症有效。 Date16 体内过程：体内过程： Date17 临临 床床 应应 用：用： 1、糖尿病： 2、尿崩症：氯磺丙脲能促进抗利尿素释放 Date18 不不 良良 反反 应：应： 1 1、消化道：、消化道： 2 2、C.N.SC.N.S：氯磺丙脲大剂量时氯磺丙脲大剂量时 3 3、肝损：、肝损： 4 4、粒、粒C C减少；减少； 5 5、持久性低血糖：氯磺丙脲多见、持久性低血糖：氯磺丙脲多见 老年人及肝、肾功能不良者不宜老年人及肝、肾功能不良者不宜 Date19 双双 胍胍 类：类： 甲甲 福福 明明 ( (二甲双胍二甲双胍) ) metforminmetformin 丁丁 福福 明明 ( (丁双胍丁双胍) ) buforminbuformin 苯乙福明苯乙福明 ( (苯乙双胍苯乙双胍) ) phenforminphenformin Date20 机机 理：理： 1 1）减少食物吸收）减少食物吸收 2 2）减少糖原异生）减少糖原异生 3 3）促进组织摄取）促进组织摄取G.SG.S 4) 增加胰岛素与受体的结合能力 5) 减少高血糖素的释放 Date21 临床应用: 轻、中度型糖尿病，尤为有胰岛素耐 受的肥胖者。与磺酰胺类合用于中、重度病人 。 Date22 不良反应：不良反应： 发生率高、少用 1）抑制1、2吸收-原、幼细胞性贫血 2）乳酸型酸中毒 严格掌握适用症并限制用量，不超过 75mg/日。 Date23 -葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 作用：弱 抑制小肠中各种-G.S苷酶的活性淀粉 分解为G.S的速度减慢，吸收延缓，同时不胰 岛素分泌。 Date24 应用： 1）轻II型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不 理想的II型者。 3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。 Date25 胰岛素增敏药 罗格列酮 rosiglitazone 环格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone Date26 罗格列酮rosiglitazone 作用： 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发 挥降糖作用。 1）增加脂肪细胞数量，改善对胰岛素的敏 感性。 2）增加胰岛素受体数量 3）抑制肿瘤坏死因子的表达 4）改善BC功能 5）增加基础G.S的摄取和转运。 Date27 临床应用： 用于有胰岛素抵抗者 II型患者 可与其他口服降糖药合用 612周产生最大效应 不良反应： 活动性肝病或转氨酶明显 者禁用 应经常监测肝功能 Date28 餐时血糖调节药 l l 瑞格列奈瑞格列奈 RepaglinideRepaglinide l l 特点：特点： l 快15起效，1h达峰值。 l T1/2 1h。 l 餐前用药。 l l 应用：应用： II型 老年人 但18岁以下，75岁以上不用。 Date29 肥胖发病机制及治疗进展 *30 肥胖是一种慢性疾病。 1948年 肥胖被国际疾病分类体系定义为 一种疾病。 1997年 世界卫生组织肥胖问题报告：肥 胖是一严重公共卫生及医疗问题。 现代观点：肥胖=糖尿病（糖胖病）=冠心 病=“代谢综合征”。 Date31 肥胖发病机制 l遗传： 多基因（种族、性别） 单基因 节俭基因 l环境 ： 生活方式 饮食习惯 心理、社会形态 l医源性：（药物、疾病） *32 食欲促进因子 lNPY（神经肽Y） lGAL（甘丙肽） lEPO（内源性鸦片样肽） lMCH（黑色素凝集素） lGlu（谷氨酸） lGABA（-氨基丁酸） lOrexins（OX） Date33 食欲抑制因子 Leptin CRH Urocortin NT（神经降压素） GLP-1 MC（促黑皮素） AGRP（黄毛信号蛋白） CART（可卡因及安非他命调节转录 子） Date34 体脂恒定 调节网络 传入信号：传入信号：瘦素 体脂恒定中枢调节网络体脂恒定中枢调节网络- -下丘脑：下丘脑： 瘦素受体、NPY受体 传出信号：传出信号： 神经肽Y及其Y5受体通路、 POMC产物及黑色皮质素受体通路 作用： 3肾上腺素受体，解偶联蛋白 Date35 中国部分省市肥胖率 % 1992年全国营养调查Date36 中国肥胖人口急剧增加的原因 l l 饮食成份的改变：饮食成份的改变：高碳水化合物 高脂肪食物 饮酒和高糖饮料 进食无限制，食物易得性 Date37 生活方式改变：生活方式改变：汽车或助动车代自行车或步行 电梯代替楼梯 家用电器的普及 电视收看增加而休闲活动却不断减少 “gameboy” Date38 肥胖的后果 心血管危险因素 呼吸系统疾病 心脏病 胆石症 激素分泌异常 高尿酸血症和痛风 糖尿病 中风 骨关节炎 癌肿 Date39 代谢综合症（X 综合症） Reaven GM. Annu Rev Med 1993; 44:12131 肥胖 动脉粥样硬化的危险因素 胰岛素抵抗 糖尿病 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 高血压 Date40 体重指数= 体重(kg) 身高(m2) 亚太地区肥胖防治指南，2000 分类 体重指数(kg/m2) 相关疾病危险度 正常范围18.5-22.9平均水平 超重 2324.9轻度增高 肥胖 25-29.9中度增高 严重肥胖30.0严重增高 亚太地区肥胖防治指南诊断建议 Date41 腹型肥胖-内脏脂肪堆积 是2型糖尿病和冠心病发生的重要危险因素 。 内脏脂肪堆积的患者，无论有无肥胖，均 存 在胰岛素抵抗即表现为高胰岛素血症、糖耐量 异 常，从而导致2型糖尿病的发生。 内脏脂肪组织堆积 与脂蛋白异常有关，表 现为高甘油三脂血症, apoB升高，高LDL和低 HDL 血症。 Date42 腹型肥胖中胰岛素抵抗的简单标志 指标指标 判断 判断 腰围 腹型肥胖的标志，便宜、简单 甘油三脂 与小的、致密的LDL颗粒相关 ApoB 动脉硬化脂蛋白浓度的最好标志 （也可以测定CH/CH-HDL比值） 胰岛素 在非糖尿病个体中胰岛素抵抗 大概判断，较实用 Date43 体重减低和维持的策略 提倡综合疗法： 饮食治疗 运动疗法 行为疗法 “联合”治疗 药物治疗 外科手术减肥 Date44 肥胖的长期治疗 l长期减重治疗的疗效取决于： 患者的自身动力 患者的期望 患者治疗的满意度 l最佳的治疗方法是三管齐下： 低脂饮食 适当的运动 安全有效的药物 Date45 饮食指导 食物选择：食物选择：谷类蔬菜畜禽肉、鱼虾、蛋 类 奶类、豆类油 烹调：烹调：简、不煎不炸、低热卡 进食：进食：少、慢、剩 减少水钠潴留：减少水钠潴留：少盐，药物、流质过多 Date46 饮食成份指导 牛奶牛奶: : 抑制人体内胆固醇合成酶的活性。 葡萄葡萄: : 含有白黎芦醇能降低胆固醇, 抑制血小板聚 集。 苹果：苹果：苹果富含果胶、纤维素和维生素C 。 大蒜：大蒜：是含硫化合物的混合物，减少血中胆固醇和 阻止血栓形成，增加高密度脂蛋白。 Date47 韭菜：韭菜：含钙、磷、铁、糖和蛋白、维生素A、 C，还含有胡萝卜素和大量的纤维等，增强 胃肠蠕动，排除肠道中过多的营养包括多 余的脂肪。 洋葱：洋葱：含前列腺素A，舒张血管、降低血压。 香菇：香菇：能明显降低血清胆固醇、甘油三脂及 低密度脂蛋白水平，经常食用可使身体内 高密度脂蛋白质有相对增加趋势。 Date48 冬瓜：冬瓜：去除身体多余的脂肪和水分，起到减 肥作用。 胡萝卜：胡萝卜：富含果胶酸钙，与胆汁酸磨合后从 大便中排出。 海带：海带：富含牛黄酸、食物纤维藻酸，可降低 血脂及胆汁中的胆固醇 。 Date49 燕麦：燕麦：含有丰富的亚油酸和皂甙素等，可防 治动脉粥样硬化。 玉米：玉米：含有丰富的钙、磷、硒和卵磷脂、维 生素E等。 牡蛎：牡蛎：富含微量元素锌及牛黄酸等 。 其他新鲜绿色蔬菜、水果和海藻，如 ：芹菜、甘蓝、青椒、山楂、鲜枣、柑橘 以及紫菜、螺旋藻等。 Date50 肥胖的药物治疗 Date51 一、减肥药物的分类及作用特点 四大类： 食欲抑制药 增加能量消耗的药物 抑制肠道消化吸收的药物 其他治疗肥胖的药物 Date52 食欲抑制药 拟儿茶酚胺（CA）类药物 作用机理 疗效 不良反应及成瘾性 常见制剂：安非拉酮 Date53 影响5-羟色胺（5-HT）类药物 作用机理 对内分泌及代谢的影响 适应征 不良反应及成瘾性 制剂：芬氟拉明、氟西丁 Date54 同时影响儿茶酚胺和5-羟色胺类药物 吲哚类及其衍生物 作用机理 对内分泌及代谢的影响 不良反应及成瘾性 禁忌症 制剂：吗吲哚、西布曲明（sibutramine） Date55 药理作用及应用：* 具两个活性代谢物 * 刺激产热，降脂降糖 用法与疗程：530mg/日，疗程824周 不良反应和注意事项：口干、失眠及食欲减退等 药物评价：减肥疗效明显 西布曲明（Sibutramine）:诺美亭、曲美、可秀 Date56 西部曲明新型减肥药物 影响两种神经递质影响两种神经递质 去甲肾上腺素和羟色胺 与以往中枢作用的减肥药物完全不同与以往中枢作用的减肥药物完全不同 再摄取抑制剂，非促释放剂 双重作用机制双重作用机制 增加饱腹感 加速机体代谢 Date57 常见不良反应 口干，便秘，失眠 不良反应发生在治疗的初期（四周内 ），严重程度和频率随治疗时间而减退并 消失。 较轻微，耐受性良好，一般不会导致 停止治疗。 Date58 增加能量消耗的药物 1 1、中枢兴奋药中枢兴奋药 麻黄碱（麻黄碱（ephedrineephedrine） 茶碱茶碱 咖啡因咖啡因 2 2、3-3-肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂 CL316CL316，243243 Date59 3. 激 素 类 甲状腺激素 小剂量T3（如60ug/d） 同化激素类 苯丙酸诺龙 脱氢表雄酮 生长激素 胰岛素样生长因子-1（IGF-1） 50-150ug/kg/d Date60 抑制肠道消化吸收的药物 1、脂肪酶抑制剂：orlistat 塞尼可 * 作用机理 * 对内分泌代谢的影响 * 疗效 * 适应征 2、其它影响肠道吸收的药物 * 苏氯柠檬酸及其衍生物 * 食用纤维成份 Date61 其它治疗肥胖的药物 1、胰岛素增敏剂（ins