糖尿病的口服药物2011课件

| 糖尿病的口服药物 | 药物联用 3 糖尿病的药物治疗 1 糖尿病口服药物分类2 内容 | 糖尿病理想的口服药物 l减少胰岛素抵抗 l改善细胞功能 l良好持久的血糖控制 l减少微血管和大血管并发症 l可灵活用于 u单药治疗 u联合治疗 l良好的安全性 l减缓或逆转疾病进程 | 糖尿病治疗药物学上的里程碑 1921发现胰岛素 1929双胍类 1955磺脲类 1966格列本脲 1979DNA技术生物合成人胰岛素 1980- 糖苷酶抑制剂 1995格列美脲 1996胰岛素类似物 1997餐时血糖调节剂：格列奈类 1998噻唑烷二酮类 2004GLP-1受体激动剂、DPPIV抑制剂 2010SGLT - 2抑制剂 | l每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点 l选用药物时，需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾 病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。 l单药还是联合 n多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降 ，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。 n口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药 物联合治疗。 n对于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。 nADA/EASD共识推荐：生活方式干预与二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基 础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。 选用药物原则 | 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. 2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法 可达到满意的血糖控制标准。 但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础 加上口服降糖药才能使血糖控制满意。 因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服 降糖药。 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 | 药物联用 3 糖尿病的药物治疗 1 糖尿病口服药物分类2 内容 | 胰岛素促泌剂的作用机理 | KATP通道的平面结构 Proks R et al. Diabetes 51(s1)s368,2002 苯甲酰酰胺作用区 磺脲脲作用区 Kir 孔 SUR 细细胞外 细细胞内 NBD1 CL3 ADP作用区 NBD2 ATP 作用区 CL8 任一作用区被 结结合即被激活 格列奈 磺脲类 | 磺脲类（5种） 非磺脲类（格列奈类2种）种类 作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续 的时间不同联合应用 区别 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素 分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。 用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后 ，餐后血糖尚未达标者 联合 用药 胰岛素促泌剂的使用特点 | 细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变， 促泌剂治疗不可或缺 促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证 循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降 糖治疗可以减少血管并发症 1 1 2 2 3 3 促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择 | 磺脲类非磺脲类双胍类 噻唑烷二酮类 -葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 | 磺胺类药物的发现历程 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 1942年 发现 l1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌 感染时能导致患者血糖降低 l研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖 l1942年Marcel Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用 l1942年Loubatires发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用 1942 法国故事 1954 德国故事 Joslin糖尿病学第14版 | 第一代磺脲的问世 l1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于 治疗T2DM l第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等 1954年 问世 Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827 l第一类口服的降糖药 l降糖效果显著 l作用时间过长 l受体亲和力小,通透性差 l服用剂量大(200-3000mg/d) l严重持久低血糖反应多 l药物相互作用多 优点缺点 | 第二代磺脲的改进 1966年 改进 Joslin糖尿病学第14版 醋磺己脲 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 1966年 格列苯脲 n低n较高 脂溶性 细胞膜通透性 n差n较好 药物互相作用n多n少 服用剂量n数百-千mg/dn几十mg/d 受体亲和力 一代二代 改 良 | 磺脲的特点与缺陷 1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版 缺陷 NA 924#6-121-210半衰期(h)1 肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏 肾脏、胆道各 50% 排泄途径1 1.5-2% 42313*NA1.5-4.5 1.4%1.5-1.84% 格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲 达峰时间(h)1 1.2-1.9%疗效(HbA1c)2 格列美脲 不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加 | 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛 细胞分 泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细 胞去极化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进 细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 | 化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮 达峰时间3-43-41-26-122-3 半衰期6-126-122-42-43 清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿 50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便 95%-粪 便 代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制 糖作用血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 磺脲类药物药代动力学 | 指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹 血糖仍250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双 胍类降糖药后有所改善。 原发性失效 指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经 过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加 大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（ 11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持 续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。 继发性失效 磺脲类药物的失效 协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999. | 磺脲类的适应症 | 磺脲类药物使用原则 l治疗应从小剂量开始 l第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 l用药频率： u第二代一般qd-tid u格列美脲 qd l最大量 u第二代除达美康外均为 6片/日 u格列美脲不超过 8mg /日 l肾功能较差者使用格列喹酮较安全 l对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 l消渴丸的主要成分是格列苯脲 | 磺脲类药物的不良反应 l磺脲类主要不良反应为低血糖 u低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间 长，导致永久性神经损害。 u老年人慎用，个体差异较大。 l体重增加（高胰岛素血症） l5%的胃肠道反应 l皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 l少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. | 1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时 哺乳期糖尿病患者 磺脲类禁忌症 | 磺脲类非磺脲类双胍类 噻唑烷二酮类 -葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 | 格列奈类的作用机制和特点 l与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强； l与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影 响胰岛素直接分泌； l快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性 胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必 在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小； l口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时 左右，34小时后作用基本消失。 l不影响心脏缺血预适应； l对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用； Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719 | 格列奈类与二代磺脲比较 给药方式 服用 肾功能不全 剂量 餐后血糖波动 低血糖 血糖控制 体重增加 符合生理性促泌 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072. 有禁忌 2-320mg/d 较多 发生率较高 不能改善早相 部分降FPG为主，部分降 PPG为主 25kg 第二代磺脲类药物 每日1-2次 去除此禁忌症 0.5-4mg ac 小 严重低血糖罕见/比 磺脲类低，且程度轻 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 瑞格列奈 有禁忌 60-120mg ac 小 极少发生严重低血糖 ，低于磺脲类 餐时服用，方便灵活 改善早相 全面 不影响 那格列奈 | 格列奈类的适应症 | 瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟) 0100200 25 20 15 10 5 0 300400 起效时间：50%)，对于蛋白质为主的饮 食，效果欠佳 l进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 l从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 l单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖， 只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 | 主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的 碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。 -葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 | 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. -葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 l有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃 疡、消化不良、疝等） l肝、肾功能损害者慎用 l妊娠期和哺乳期 l对此药呈过敏反应者 l18岁以下糖尿病患者慎用 l严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用 | 磺脲类非磺脲类双胍类 噻唑烷二酮类 -葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 | GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自： Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag. 胰腺肠 营养物质信号 葡萄糖 激素信号 GLP-1 GIP 胰高血糖素 （GLP-1） 胰岛素 （GLP-1,GIP ） 神经信号 细胞 细胞 肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平 | l由远端消化道L细胞分泌 (回肠 和结肠) l以葡萄糖依赖的模式促进细胞 释放胰岛素 l以葡萄糖依赖的模式抑制细胞 分泌胰高糖素，从而抑制肝糖 输出 l在动物模型及离体人类胰岛中 增强beta细胞增殖和存活 l由近端消化道K细胞分泌（十二 指肠） l以葡萄糖依赖的模式促进细胞 释放胰岛素 l在胰岛细胞系中增强细胞增殖 和存活 GLP-1（胰高糖素样肽1） GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽） Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246. 肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用 | 以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制 Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4酶 抑制剂 DPP-4 酶 GLP-1 类似物 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV | 新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂 lDPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解 GLP-1 DPP-4 GLP-1无活性产物 DPP-4抑制剂 v目前常见： Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀） | DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异 DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物 作用机制 抑制内源性肠促胰岛激素降 解以增加其水平 合成肽， 有类似肠促胰 岛激素的作用 促进胰岛素分泌+ 降低胰高血糖素+ 恶心/ 呕吐-+ 体重减轻-+ 给药途径口服注射 | 互动问题 l糖尿病治疗药物的作用点不包括 A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性 | 互动问题 l吡格列酮的作用主要是 A 增加细胞对胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏 | 互动问题 l阿卡波糖的作用主要是 A 增加胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏 | 互动问题 l二甲双胍的作用不包括 A 抑制蛋白质转化为糖 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性 | 药物联用 3 糖尿病的药物治疗 1 糖尿病口服药物分类2 内容 | 选药注意事项 l肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、 肝病可影响药物选择 l联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 l口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用 胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 l三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有 待评估 l严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖 尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情 重新制定治疗方案 中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004. | 双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂 口服药物的联合应用 | 口服药的低血糖危害 l2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有 关1 l严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无 症状的并且可能会被漏报2,3 l低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4 l即使是无症状的低血糖也对患者有危害5 l老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高6 1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. J Am