第四节_血管内皮细胞与临床课件

第四节 血管内皮细胞 血管内皮细胞的功能 血管内皮细胞的病理生理 血管内皮细胞的药理 1865年His首先提出内皮（endothelium）这这一概念。随着 电电子显显微镜镜、细细胞培养、分子生物学等先进进技术术的应应用， 对对内皮细细胞的功能的认识认识 逐渐渐深入。尤其是1980年 Furchgott等发现发现 血管内皮舒张张因子（endothelium-derived relaxing factor EDRF）和1988年Yanagisava等从内皮细细胞 分离出一种有极强收缩缩血管作用和促进进血管增生的内皮素 （endothelin ET）后，人们对们对 血管内皮细细胞（vascular endothelial cell VEC）的研究已成为为心血管领领域的研究热热点 。 血管内皮细细胞（VEC）由沿血流方向纵纵向排列的单层单层 扁 平鳞鳞状上皮细细胞组组成，成人约约有1012个VEC覆盖在 400500m2的血管内腔表面。是机体重要的代谢谢和内分泌器 官之一，其功能众多。 一、血管内皮细胞的功能 (一)合成和释释放舒血管物质质 1、前列环环素 VEC是合成前列环环素(PGI2)的主要场场所。花生四烯烯酸经环经环 氧合酶代谢谢途径先生成内过过氧化物PGG2和PGH2，然后在各种 合成酶的作用下生成不同的PGs，如PGD2、PGE2和PGF2。在 血栓烷烷A2(thromboxane A2，TXA2)合成酶的作用下，生成 TXA2；在PGI2合成酶的作用下生成PGI2。 PGI2是一种强烈的血管平滑肌舒张剂张剂 ，扩张扩张 血管并抑制血 小板聚集。TXA2是强烈的血管收缩剂缩剂 和血小板聚集剂剂，其作 用正好与PGI2相拮抗。两者之间间的动态动态 平衡是调调控血管壁紧紧 张张度、血小板功能及直管壁细细胞迁移生长长的重要因素。另有资资 料表明，PGI2能增加平滑肌细细胞胆固醇脂代谢谢、抑制巨噬细细胞 内脂质质聚集以及抑制生长长因子的释释放。 2、内皮源性舒张张因子 ACh可通过过刺激VEC产产生使血管平滑肌细细胞舒张张的物质质 而引起血管舒张张，这这种物质质后命名为为内皮源性舒张张因子 (EDRF)。其他舒血管物质质，其舒张张作用也取决于内皮细细胞是否 完整。这这些物质质舒张张作用也是通过过内皮细细胞释释放EDRF来介导导 的。大量工作提示，EDRF与NO可能是同一物质质。但进进一步证证 实实，两者的生物学、生化和药药理学特性有一定的差异。NO可能 不是EDRF的惟一成员员，EDRF通过过NO发挥发挥 作用，即许许多内皮 依赖赖性的舒血管物质质作用的共同通路是生成释释放NO而发挥发挥 作 用。 NO产产生多种生物效应应：NO扩扩散到内皮细细胞下的平滑肌，使其 舒张张，血管扩张扩张 ；扩扩散到血管腔，抑制血小板和内皮细细胞间间的 粘附，并抑制凝血酶引起的血小板Ca2+i的升高及伴随的血小板 聚集，阻止血栓的形成；NO可稳稳定溶酶体膜和抗自由基损伤损伤 ， 保护细护细 胞免受超氧阴离子损伤损伤 ，抑制脂质过质过 氧化和自由基产产生 ，是细细胞的保护护因子。 3、血管内皮细细胞超极化因子 VEC能释释放另一种舒张张因子，使血管平滑肌产产生动动作电电位 超极化而舒张张，故称为为血管内皮细细胞超极化因子(EDHF)。 EDHF能使平滑肌细细胞舒张张，扩张扩张 血管。EDHF不同于EDRF ，主要舒张张小的阻力血管。其作用不受NOS抑制剂剂左旋硝基精 氨酸、吲哚吲哚 美辛(环环氧酶抑制剂剂)或优优降糖(对对ATP敏感的钾钾通 道抑制剂剂)的影响，表明该该因子不同于NO或PGs类类活性物质质。 Na+-K+-ATP ase抑制剂剂哇巴因、四乙胺或高K+液等均能减弱 EDHF的作用。故认为认为 超极化是由平滑肌细细胞膜钙钙依赖赖的钾钾通 道开放致使K+外流所致。血管内皮依赖赖性超极化作用可易化血 管舒张张，减弱血管壁对对一些缩缩血管活性物质质的反应应性。 4、内皮细细胞钠钠利尿肽肽 钠钠利尿肽肽(natriuretic peptide，NP)类类包括三种不同的 基因产产物；A型(ANP)、B型(BNP)、C型(CNP)。ANP主要在 心房中合成，故又称为为心钠钠素；BNP是心室中合成的循环环激 素；CNP主要在脑脑中合成，近年又发现发现 离体培养的牛颈总动颈总动 脉内皮细细胞与血管壁能合成CNP，并证实证实 人的血浆浆中含有 CNP。CNP的生物效应应未完全明了，现现已知静脉注射CNP能 降低血压压和心输输出量，减少尿量与排钠钠。其舒张张静脉的作用 大于动动脉。CNP强烈刺激cAMP生成，抑制血管平滑肌DNA 的合成与血管增生，对对血管结结构的影响大于对对血管张张力的影 响。 5、肾肾上腺髓质质素 内皮细细胞产产生和释释放大量肾肾上腺髓质质素 (adrenomedullin，ADM)，以旁分泌形式作用于血 管平滑肌的ADM受体，通过过G蛋白激活鸟鸟苷酸环环化 酶，使胞内cGMP含量升高，引起血管舒张张。晚近 证证明ADM也以自分泌形式刺激血管内皮细细胞钙动钙动 员员，通过过cNOS（结结构型NOS)促进进内皮细细胞释释放 NO，也引起血管舒张张。此外，ADM对对血管平滑肌 细细胞增殖与迁移也有一定的抑制作用。 1982年DeMey与Vanhoutte发现发现 ，VEC还还可产产生使血管平滑肌 细细胞收缩缩的物质质，即血管内皮衍生的收缩缩因子(endothelium derived contracting factor，EDCF)。这类这类 血管收缩缩物质质比舒 张张物质质更加复杂杂多样样，至少有下列几种。 1、内皮素 内皮素(endothelin，ET)是由21个氨基酸组组成的多肽肽。ET 是目前研究最多、了解较较清楚的EDCF。有四种结结构及药药理学 性质质略有差异的异构体，分别别定为为ET-1、ET-2、ET-3和ET- 。人的血管内皮细细胞中只生成ET-1。 ET-1是迄今知道的作用最强的血管收缩缩物，对对不同部位的 动动脉、静脉及微血管均显显示强烈而持久的收缩缩作用，且对对静 脉的作用比动动脉强。其收缩缩血管的效应应是血管紧张紧张 素 (angiotensin，Ag)的10倍，去甲肾肾上腺素的100倍，PGF2a 的1000倍。 (二)VEC合成与释释放的缩缩血管物质质 2、血管紧张紧张 素（Ang） 血管壁细细胞合成肾肾素和血管紧张紧张 素原。肾肾素作用于血管紧紧 张张素原生成无血管活性的十肽肽AngI。AngI在流经经肺循环时环时 ， 经经肺VEC血管紧张紧张 素转换转换 酶(ACE)的作用，转换转换 成有高度血管 活性的八肽肽Ang。Ang是肾肾素-血管紧张紧张 素系统统(RAS)的主 要活性肽肽，作用于Ang受体，产产生目前所知的全部RAS的生 物学效应应。 Ang通过过旁分泌作用于临临近的血管平滑肌细细胞，引起血 管收缩缩；作用于支配血管的交感神经经突触前膜Ang受体，促 进进去甲肾肾上腺素(NA)的释释放，增强血管收缩缩作用。Ang也能 以自分泌的方式作用于内皮细细胞的自身受体，释释放PGI2、 EDRFNO等舒血管因子，产产生舒张张血管的作用，反馈馈性调调 节节血管紧张紧张 性。Ang还还有生长长因子的作用，诱导诱导 原癌基因c- fos与c-myc的表达，促进进平滑细细胞的增生，增加蛋白质质的合成 ，使血管壁增厚，增加血管阻力。另外，Ang可诱导诱导 内皮细细 胞ET基因表达增强，并增加血管的反应应性。 3、血管内皮收缩缩因子 低氧可使脑脑、肺血管和冠状动动脉收缩缩，去内皮细细胞后其 作用减弱，提示有内皮依赖赖性收缩缩因子的释释放，称为为EDCF1， 也称低氧诱诱生的血管内皮收缩缩因子。其收缩缩作用迅速而短暂暂， 且不能被磷脂酶A2、脂氧合酶抑制剂剂所阻止，但被Ca2+阻断剂剂 所阻止。因而EDCFl不是内皮素，也不可能是花三四烯烯酸的代 谢产谢产 物。亚亚甲蓝蓝(鸟鸟苷酸环环化酶)与硝基-L精氨酸(NOS抑制剂剂) 则则能反转转内皮依赖赖性的收缩为缩为 舒张张，提示其作用依赖赖EDRF NO的存在。 有些VEC可合成环环氧合酶的代谢产谢产 物，进进而介导导内皮依赖赖 性收缩缩反应应，这这种内皮依赖赖性收缩缩因子统统称为为EDCF2，也称 环环氧合酶依赖赖性血管内皮收缩缩因子。环环氧合酶抑制剂吲哚剂吲哚 美 辛引起收缩缩反应应。如PGH2、TXA2、超氧阴离子及血管牵张牵张 、 血管内压压力升高以及环环氧合酶的前体花生四烯烯酸诱发诱发 内皮细细胞 产产生的收缩缩因子，均属EDCF2。 正常情况下，机体内凝血、抗凝血及纤纤溶系统处统处 于动态动态 平衡，既能有效地防止出血或渗血现现象，又能保持血管内血 流通畅畅。VEC在其中起重要的作用。 1、VEC相关的促凝血(止血)成分 (1)多种凝血因子：内皮细细胞能自身合成因子，也能结结合外 源性的因子，机械损伤损伤 可增加在内皮细细胞上的表达，因 子a是因子a激活因子的辅辅助因子；内皮细细胞可结结合因 子和因子a，低氧可诱导诱导 能直接激活因子的物质质在膜 表面表达，因子a和a与内皮细细胞的结结合可将凝血过过程局 限和定位于内皮细细胞表面以及抑制活化的凝血因子参加循环环 ；因子是内皮细细胞合成的一种转转移酶，在钙钙离子参与下 ，被凝血酶激活，a能促进纤维进纤维 蛋白单单体间间的互相连连接 ，形成纤维纤维 蛋白多聚体。 (三)VEC在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用 (2)纤纤溶酶原激活抑制物(PAI):VEC能合成与分泌PAI-1和PAI-2， 但以PAI-1为为主。内毒素、IL-1、TNF、凝血酶及类类固醇激素等 可刺激VEC合成PAI-1，分泌于血液和内皮细细胞外基质质中，与外 连连素结结合而得到稳稳定。 (3)凝血酶活化纤纤溶抑制物(TAFI)：新近发现发现 VEC表面的凝血酶 调调制蛋白与凝血酶形成复合物后，通过酰过酰 解，使羧肽羧肽 酶原B激活 ，强烈抑制体内纤纤溶活性，因此羧肽羧肽 酶原B又称TAFI。 (4)血小板活化因子(PAF)：VEC受刺激或受损产损产 生PAF。PAF是 一种强烈的血小板活化剂剂，能促使VEC合成凝血酶、纤维纤维 蛋白 ，促使血小板释释放与粘附聚集，并使纤维纤维 蛋白与血小板连连接。 (5)血小板反应应蛋白：受刺激或受损损的内皮细细胞可产产生，释释放后 贮贮存在血小板的颗颗粒中。当血小板活化时时，释释放出来同血小板 膜上的糖蛋白ba结结合，促使血小板在血管损伤损伤 部位的粘附 与聚集。TSP还还可致纤维纤维 蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。 2、VEC的抗凝血特性 (1)抗凝血酶(AT-)：AT-及其辅辅助因子肝素是血浆浆中最 重要的抗凝物质质。AT-抑制丝丝氨酸蛋白酶类类，包括凝血酶 、因子a、a、a、a等，也能抑制纤纤溶酶原、尿激 酶、激肽释肽释 放酶等。肝素是AT-的辅辅助因子，可增强AT- 与凝血酶的亲亲和力。 (2)蛋白质质S:由内皮细细胞合成和分泌的维维生素K依赖赖性蛋白， 它与内皮细细胞膜以及活化的蛋白质质C(APC)结结合形成附着在细细 胞表面的复合物，从而辅辅助APC对对因子a及a的灭灭活，促 进纤维进纤维 蛋白溶解。 (3)凝血酶调调制蛋白和蛋白C：凝血酶调调制蛋白(TM)是内皮细细 胞表面的一种跨膜蛋白，与内皮细细胞表面的凝血酶结结合形成 复合物，明显显加强凝血酶对对蛋白C的激活；因子结结合到内 皮细细胞表面也可加速蛋白C激活。 (4)组织组织 因子途径抑制物(TFPI)：TFPI是体内惟一的外源性凝血 途径的抑制物。循环环血液中的TFPI主要由VEC产产生。发挥发挥 抗凝 作用主要靠游离的TFPI。其作用是以因子a依赖赖方式抑制a TF复合物和a。机械性刺激(如血流切变应变应 力)及化学性刺激 能促进进VEC合成与分泌TFPI。 (5)蛋白聚糖：较为较为 重要的一种是硫酸乙酰酰肝素蛋白聚糖(HSPG) 。蛋白聚糖对维对维 持血管壁结结构的完整性有重要作用。另外，微 血管内皮的HSPG大多有抗凝活性，而大血管的HSPG则则无。具 有抗凝活性的HSPG中特定的五糖结结构与AT-的赖赖氨酸残基相 结结合，同时时a通过过静电电吸引与HSPG结结合，AT-与a通过过精 -丝丝氨酸结结合，使a及多种凝血因子灭灭活。 (6)纤溶酶原激活物(PA)：PA包括组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)，均为丝氨酸蛋白酶。t-PA是 体内纤溶酶原最主要的激活物。在血浆中t-PA主要由血管内皮细 胞合成和分泌。血流切变力增高、应激刺激、缺氧、酸中毒和肾 上腺素等均可刺激VEC分泌t-PA。 1、血小板与内皮细细胞间间的粘附 当血小板或内皮细细胞受到刺激致使粘附分子表达增强时时，以血 小板膜上的细细胞粘附分子(CAMs)为为受体，以血浆浆中存在的或 由血小板分泌至血浆浆中的细细胞间间粘附分子(ICAMs)或以细细胞外 基质质粘附分子(MAMs)为为配体，发发生生化反应过应过 程，促使粘附 发发生。ICAMs主要有纤维纤维 蛋白原(Fg)、FN和vWF；MAMs主 要有FN、胶原、vWF和外连连素(vitronectin)。 2、白细细胞与内皮细细胞间间的粘附 正常时时有少量白细细胞粘附于内皮细细胞。当白细细胞和(或)内皮 细细胞受到PAF、白三烯烯B4、TNF甲酰酰三肽肽(甲酰酰-甲硫氨酰酰-亮 氨酰酰-苯丙氨酸)、佛波醇酯酯等因子刺激时时，粘附分子的表达增 强，大量白细细胞粘附于内皮细细胞。介导导白细细胞和内皮细细胞相互 作用的粘附分子三大家族：选择选择 素家族 、免疫球蛋白家族 、 整合素家族 。 (四)VEC在血细胞与内皮细胞间的粘附作用 (五)VEC在管壁修复和重塑中的作用 1、促进细进细 胞增殖的物质质 (1)成纤维细纤维细 胞生长长因子(FGF)：由内皮细细胞和平滑肌细细胞分 泌。FGF是强烈的结缔组织细结缔组织细 胞促生长长因子。在胚胎发发育及 血管生成中有重要作用，对组织损伤对组织损伤 后的修复有促进进作用。 (2)血小板衍生生长长因子(PDGF)：血小板颗颗粒中贮贮存的PDGF 是其重要来源外，内皮细细胞与平滑肌细细胞也能合成、分泌 PDGF。 (3)转化生长因子(TGF)：有TGF-和TGF-两种。TGF-与表 皮生长因子(EGF)有共同的受体，可促进平滑肌与上皮细胞的 生长。单独TGF-的主要作用是抑制细胞的生长与分化，但与 EGF、PDGF协同作用下，能促进平滑肌细胞生长。 其次还有内皮素、血管紧张素均能促进细胞增殖。 2、抑制细细胞增殖的物质质 (1)肝素类类蛋白聚糖：VEC和平滑肌细细胞均可产产生。其中重要 的是硫酸乙酰酰肝素，它能使血管平滑肌细细胞保持静止状态态， 抑制平滑肌细细胞增殖。肝素与PDGF之间间的相反作用保持动动 态态平衡。血小板中含有分解硫酸乙酰酰肝素的肝素酶，可破坏 上述动态动态 平衡，增强PDGF的作用。 (2)降钙钙素基因相关肽肽：血管壁肽肽能神经经所释释放的神经递质经递质 ，是一种不依赖赖内皮细细胞的强烈舒血管物质质，作用缓缓慢而持 久，能抑制血管平滑肌细细胞的增殖，但可促进进EC增殖。 另外，EDGF、PGI2、肾肾上腺髓质质素等也有抑制平滑肌细细胞 增殖的作用。 正常时时VEC产产生的氧自由基与肾肾上腺分泌的一种血管通透 性调节调节 蛋白保持平衡，维维持一定的通透性。当氧自由基产产生 过过量时时，一方面过过多地灭灭活血管通透性调节调节 蛋白，另一方面 可直接损伤损伤 内皮细细胞，均使通透性升高。 大多数炎症介质质，如组组胺、5-羟羟色胺、缓缓激肽肽(BK)及白 三烯烯(leukotriene，LT)等及VEC产产生的血小板活化因子（PAF ）作用于内皮细细胞膜上相应应的受体，使细细胞Ca2+i水平升高 ，改变变内皮细细胞骨架蛋白的结结构与功能，使内皮细细胞收缩缩、 变圆变圆 ，增大细细胞间间隙，从而增加通透性。而糖皮质质激素、血 管加压压素、儿茶酚胺等可稳稳定内皮细细胞骨架，增强内皮细细胞 的屏障功能，减轻轻炎症介质质等升高通透性的作用。 (六)VEC的通透性调节 二、血管内皮细胞的病理生理 (一)VEC与动动脉粥样样硬化 血浆浆中高水平的LDL，尤其是氧化型的LDL可使内皮细细胞发发 生轻轻度损伤损伤 ，使脂质质容易进进入内皮，使内皮活化生成活性氧， 后者又可使脂质质氧化损伤损伤 血管内皮，进进一步使内皮功能发发生改 变变而使大量脂质进质进 入内皮下；活化的内皮可产产生一些粘附分子 ，如血管细细胞粘附分子、细细胞间细间细 胞粘附分子1、2，这这些粘附 分子使血流中单单核细细胞与VEC发发生粘附，并进进入内皮下间间隙； 同时时活化的内皮细细胞还还能合成一种对单对单 核细细胞有特异性趋趋化作 用蛋白质质，称单单核细细胞化学趋趋化蛋白1，可加速单单核细细胞之迁移 过过程，使与内皮粘附的单单核细细胞容易通过过内皮细细胞间间隙，迁移 至内皮下。 内皮功能障碍时时，合成促凝和抗凝物质质的平衡失调调。如内皮 表面的蛋白聚糖丢丢失，使内皮的抗凝作用减弱。纤纤溶酶原激活 物的合成不足，使内膜表面形成的微血栓不易溶解，有利于斑块块 的形成和发发展。 高血压时压时 血管的结结构和功能发发生明显显改变变，阻力血管基 础础的和ACh诱导诱导 的EDRF释释放均显显著降低。而高血压压病人均 发现发现 血浆浆ET-1水平较较正常人高，其升高水平与高血压压水平呈 正相关。ET的缩缩血管反应应依赖赖于内皮的完整，高血压时压时 血管 的内皮依赖赖性收缩缩增强。 血管内皮是否正常对对于血管的紧张紧张 度有一定的调节调节 作用。 在高血压时压时 ，ETEDRF的比值值增大，血管的舒缩缩机制失衡 ，内皮对对于平滑肌收缩缩的抑制能力下降。随着年龄龄的增长长， 这这种抑制作用更降低，血管的收缩缩占优势优势 。ET可以明显显刺激 血管平滑肌的增殖，引起高血压压，其机制与ET刺激原癌基因 表达有关。 (二)VEC与高血压压 VEC与心肌、脑脑梗死等许许多血栓性疾病有关。在心肌缺 血、脑脑缺血病人的血浆浆和组织组织 中ET的浓浓度明显显增加，引起 强烈的缩缩血管反应应，导导致心肌或者脑组织脑组织 梗死。内皮细细胞损损 伤伤，功能障碍，释释放EDRF能力降低，分泌的PGl2明显显减少 。内皮对对5-HT、ADP或ACh等刺激不引起EDRF舒血管反应应 ，而通过过ET或直接作用引起冠脉或脑动脑动 脉收缩缩。 组织组织 缺血的另一个主要原因是破坏的粥样样斑块块部位血栓形 成，缺血性疾病病人血浆浆纤纤溶酶原激活抑制物（PAI）水平 明显显升高，而t-PA、蛋白质质S、肝素样样物质质等合成和释释放的 减少与血栓性疾病发发病率的增加有明显显的关系。 (三)VEC与血栓性疾病 EDCFET和EDRF表达和分泌失衡在低氧性肺动动脉高 压压的发发生中起重要作用。低氧能促进进ET-1在肺和肺血管中 的高水平表达，却对对体循环环灌流的血管中ET-1的表达和影响 不大，这这与低氧可特异诱发诱发 肺血管收缩缩一致，提示ET-1对对 低氧性肺血管收缩缩有重要作用。缺氧的肺血管内皮细细胞 eNOS mRNA水平明显显降低，可能导导致缺氧时时肺内NO的合 成减少。 缺氧损伤损伤 后的肺血管对对ACh和ATP等的内皮依赖赖舒张张反 应应的敏感性和强度显显著减弱，硝普纳纳的非内皮依赖赖舒张张反 应应也显显著减弱。肺血管中cGMP基础础含量以及ACh、ATP和 硝普钠钠所诱导诱导 的cGMP含量明显显降低。NO舒血管作用减弱 ，缩缩血管作用增强，其原因可能因低氧抑制了肺血管平滑肌 内鸟鸟苷酸环环化酶活性所致。 (四)VEC与肺动动脉高压压 随着年龄龄的增加，老年人或动动物血管内皮的硫酸乙酰酰肝素 含量明显显降低，因而AT灭灭活凝血酶的作用受到抑制。血 浆浆中凝血因子、的活性增高，这这可能与血栓调节调节 蛋白-蛋 白C系统统的抗凝血活力下降有关。 老年人血浆浆纤纤溶酶原激活抑制物（PAl）活性明显显高于青 年人，而t-PA活性降低。 由此可见见，老年人机体内皮细细胞介导导的促凝作用增强，抗 凝作用减弱，纤纤溶作用减弱，血小板粘附和聚集作用亢进进，血 液处处于高凝状态态，有利于血栓形成，这这是老年人容易发发生心 、脑脑血管意外的重要原因之一。 (五)VEC与血管的老年性变变化 在某些病理的条件下，如革兰兰阴性细细菌败败血症、革兰兰阳 性细细菌败败血症，VEC可以表达TF，从而启动动血管内凝血过过 程。同时时刺激内皮释释放vWF，并使VEC凝血酶调调制蛋白表达 减少与PAl-1增加，这这些改变变均可促进进血管内凝血的发发生或( 与)发发展。随之VEC出现现t-PA明显显增加，促进纤进纤 溶酶原大量 激活成为纤为纤 溶酶，出现继发现继发 性纤纤溶。另外，白细细胞与VEC 粘附，粒细细胞释释放大量活性氧和弹弹性蛋白酶，均可造成VEC 损伤损伤 。病原体，如细细菌、病毒可侵入VEC进进行繁殖，导导致 VEC损伤损伤 。 DIC病人出现现血栓性微血管病态态，其特点是微血管血管内 皮细细胞病变变，从而导导致微血栓形成。出现类现类 DIC改变变。其中 部分病人PGI2合成酶mRNA表达明显显减少，PGI2合成减少， 而TM、t-PA、PAI-1、vWF、P选择选择 素均有不同程度的增加 ，这这些改变变提示血栓性微血管病态过态过 程中血管内皮细细胞受到 激惹与损伤损伤 。 (六)VEC与DIC 三、血管内皮细胞的药理 (一)调调整PGI2与TXA2比值值 许许多心血管疾病与PGI2与TXA2平衡失调调有关。凡倾倾向于 血栓形成的因素均与TXA2生成增多或PGl2减少有关；而在出 血性疾病中，则则与PGI2生成增多或TXA2减少有关。用下列 药药物调调整PGl2与TXA2比值值，有利于防治冠心病、心肌梗死 、心律失常和高血压压等心脑脑血管疾病。 (1)抑制环环氧合酶：阿司匹林可抑制原生型环环氧合酶和诱诱生 型环环氧合酶，阻断环环加氧酶途径产产物的形成。临临床用小剂剂量 阿司匹林治疗疗心肌梗死、不稳稳定心绞绞痛、妊娠高血压压、缺血 性脑脑血管病、血栓性疾病等。吲哚吲哚 美辛、布洛芬、苯磺唑酮唑酮 与阿司匹林作用相似。 (2)抑制TXA2合成酶：目前已发现发现 咪唑类唑类 衍生物(如二氯氯胺咪 唑唑、SQ80388等)、吡啶类啶类 衍生物(如OKY-1555、OKY-1581 等)、前列腺素类类衍生物(PTA2、9、11-偶氮前列腺烯烯酸)、达 唑唑氧苯(dazoxiben)及肼肼苯达嗪嗪等均可抑制TXA2合成。如达 唑唑氧苯选择选择 性抑制TXA2合成酶，主要作为为抗凝药药用于临临床 。 (3)TXA2拮抗剂剂：磺曲苯(sulotroban)为为磺胺衍生物，直接拮 抗TXA2的作用，抗血小板聚集，延长长出血时间时间 。 (4)PGI2类类似物：临临床上已使用性质稳质稳 定的PGl2类类似物。 Iloprost是PGI2的16-甲基，18-乙炔类类似物。具有与PGI2等强 度的抑制血小板聚集和扩张扩张 心血管作用。Cicaprost具有和 Iloprost相似的内在活性，但扩张扩张 血管降低血压压和抑制血小 板聚集的作用更强。依前列醇钠钠、前列地尔和利马马前列素等 均为为PGI2类类似物。 (二)影响EDRFNO的合成释释放 血管的舒缩缩状态态是体内舒血管物质质(如PGI2、EDRFNO 、CGRP等)和缩缩血管物质质(如ET、血管紧张紧张 素、NA、升压压素 等)抗衡的结结果。VEC受损损，NO的基础释础释 放减少，可使血压压 持续续升高，出现现高血压压；妇妇科病的子痫痫前期肾肾小球及脐脐VEC 病变变，NO释释放减少，伴有高血压压。冠心病、动动脉粥样样硬化、 肺动动脉高压压和高血脂症均伴有VEC释释放EDRFNO障碍。但 在中毒性休克时时，细细菌内毒素作用于巨噬细细胞、VEC与血管 平滑肌细细胞的相应应的受体，诱导诱导 iNOS的基因表达，产产生大量 的NO，引起低血压压。下列药药物可影响EDRFNO的释释放： 1、L-精氨酸：合成NO的特异化学前体 。 2、NO供体：硝酸甘油、硝普钠钠等的扩扩血管作用是它们释们释 放 NO的结结果。 3、NOS抑制剂剂。 (三)降低ET的效应应 正常血浆浆ET水平很低，而在高血压压、肺高压压、冠心病、 心肌梗死、急性肾肾功能衰竭和蛛网膜下