药理学课件49_抗恶性肿瘤药

Chapter 49 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs 学时：2 要求：掌握抗恶性肿瘤药的分类、代表药 物、作用原理和主要不良反应。 了解细胞增殖动力学与肿瘤化疗的 关系。 Chapter 49 抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤是常见病。 治疗方法： 手术治疗： 放射治疗：使1/3未转移早期病人治愈。 化学治疗：对某些如绒癌，急淋，恶淋，睾丸肿瘤 选择性差。 免疫治疗：疫苗，细胞介导，白介素-2，干扰素。 基因治疗：（研究阶段，有应用前景） 基因重组 定向导入； 阻断有害基因信息表达； 抗血管生长基因治疗（血管抑素，内皮抑素）。 一、细胞增殖周期： 生长比率（growth fraction， GF ） GF = 增殖细胞 / 肿瘤全细胞 GF 1 增长迅速，对药物敏感。 GF = 0.51 增长缓慢，如慢性实体瘤。 增殖周期为： G1DNA合成前期； S DNA合成期； G2DNA合成后期； M 分裂期； G0静止期细胞（复发根源）。 无增殖力，已分化的细胞少；死亡细胞。 抗肿瘤药物的分类： 按增殖周期分 （一）周期特异性药物（cell cycle specific agents CCSA） 仅对增殖周期的某一期有较强的作用。 如：作用于S期：羟基脲，阿糖胞苷，MTX 作用于M期：长春新碱，长春碱 作用于G2,M期：紫杉醇 （二）周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents CCNSA） 可杀灭各期细胞。 如：烷化剂，抗癌抗生素 # 按其作用机制分 如：影响DNA结构及功能的药物； 干扰核酸代谢的药物； 抑制蛋白质的合成的药物； 影响激素平衡的药物。 本教材分类（5类） 一、抗代谢药 二、干扰蛋白质的合成与功能的药物 三、嵌入DNA干扰转录过程的药物 四、影响DNA结构与功能的药物 五、影响体内激素平衡的药物 二.常用抗恶性肿瘤药 （一）抗代谢药 与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱化构相似，从而干扰核酸，尤 其DNA生物合成，周期特异性（S期）药物。 * 甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） 化构似叶酸抗叶酸药 p.o.或iv.，蛋白结合50%，不易透过血脑屏障，90% 肾排，t1/2 810h。 1.抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸脱氧胸苷酸合 成受阻影响DNA合成。 2.抑制嘌呤核苷酸的合成干扰RNA，蛋白质合成。 * 体内过程：小剂量口服吸收较好，增加剂量吸收率下降； 可肌内或静脉给药。分布广，但不通过血脑屏障。鞘内注 射可杀死CNS的瘤细胞，主要以原形肾排。 临床应用：急性淋巴细胞白血病，绒癌，也用于银硝病， 也可作为细胞免疫抑制剂，用于同种骨髓、器官移植。 不良反应： 常见：骨髓抑制：WBC，血小板，全血象。 救援疗法：为减轻MTX骨髓毒性，先用大剂量MTX，一定 时间后给甲酰四氢叶酸，可减少毒性。 其他：肾毒性、肝毒性、肺毒性、CNS毒性等。 有堕胎作用，孕妇禁用。 *巯嘌呤（mercaptopurine 6-MP） 抗嘌呤药S期。 p.o.吸收不完全，起效慢，多作维持药。 在体内转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸 和鸟苷酸干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 用于儿童急性淋巴细胞性白血病， 大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应：较大剂量骨髓抑制，消化道粘膜损害。 抗药机制：抗药细胞缺少使之转变为硫代肌苷酸的酶 或将硫代肌苷酸水解。 *氟尿嘧啶（fluorouracil ,5-Fu） 抗嘧啶药，S期特异性药物。 体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP） 抑制胸苷酸合成酶阻止dUMP转变为dTMP影响DNA合 成。同时，也可渗入RNA中干扰蛋白质合成对其他各期 也有作用。 iv.给药，t1/2 1020 可进入脑脊液，大部分以 CO2 呼出。 对多种肿瘤有效，尤实体瘤如直肠癌，乳癌较好，其 他卵巢癌，胃癌，头颈部癌等也有效。 不良反应：消化道，吞咽困难，WBC，血小板,贫血。 *阿糖胞苷（cytarabine , Ara-C）抗嘧啶药，S期。 体内转变为3磷酸胞苷抑制DNA多聚酶阻止DNA 合成。也可掺入DNA中，干扰DNA复制。 iv.代谢快，分布体内各组织，尿排。 单用：缓解急性非淋巴细胞性白血病最有效的药物， 也可用于急性单核细胞白血病。 恶心，呕吐，严重的骨髓抑制等。 羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea HU） 抑制核苷酸还原酶阻止二磷酸核苷（NDP）dNDP 抑制DNA合成（作用于S期）。 治疗慢粒，真性红细胞、血小板增多症，黑色素瘤等。 主要不良反应为骨髓抑制。 二、干扰蛋白质合成与功能的药物 *长春碱（Vinblastine VLB） t1/2 1925h。 长春新碱（Vincristine VCR） t1/2 85h。夹竹桃科 长春花植物中提取的抗癌生物碱。 干扰纺锤丝微管蛋白的合成；阻止微管装配成纺锤丝 细胞有丝分裂停止于中期M期。周期特异性药物 长春碱：睾丸癌，膀胱癌疗效好，常与强的松合用。 长春新碱：霍奇金氏病，淋巴肉瘤，儿童急淋等。 不良反应： 长春碱：骨髓抑制，胃肠道。 长春新碱：神经毒性：感觉异常，共济失调，骨髓抑制， 肠麻痹等。 紫杉醇（palitaxel）紫杉植物中分离或半合成。 促微管形成束状； 使微管结构畸变细胞停止于G2期和M期。 iV,大部分与血浆蛋白结合，肝代谢，胆汁、肾排。 用于卵巢癌，对乳癌，肺，食道，头颈部癌有明显 疗效。 不良反应： 1.中性粒细胞减少主要毒性。 2.急性超敏反应：助溶剂诱导组胺释放所致：呼吸困 难、低血压，用地塞米松、抗组胺药对抗。 3.心脏毒性 心动过过缓，传导阻滞、心肌缺血。 4.其他：肢端麻木、麻痹，脱发等。 三尖杉酯碱（harringtonine） 高尖杉酯碱（homorringtonine）三尖杉植物的枝， 叶，树皮提取的有效成分. 高尖杉酯碱毒性高，疗效差. 抑制蛋白质的合成的起始阶段，干扰核蛋白体功能， 使其分解抑制DNA及蛋白质合成。 对急粒，急单疗效好。不良反应：骨髓抑制、胃肠道、 大剂量血压下降，部分患者心肌损伤。 门冬酰胺酶（L-asparaginase） 分解血中门冬酰胺肿瘤细胞缺乏该酶，合成蛋白质受阻 。 主要用于急淋，作联合及序贯疗法（先门后MTX）。 三、嵌入DNA干扰转录过程的药物 *放线菌素 D(dactinomycin) 更生霉素 嵌入到DNA双螺旋相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶（G-C）间， 与DNA形成复合体阻碍RNA多聚酶功能抑制RNA，蛋白 质合成。 用于：绒癌，肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤 等疗效较好。 iv.给药，胆汁排，不透过血脑屏障，t1/2 36h。 不良反应：WBC，血小板，恶心，呕吐，口腔炎，胃 炎等。偶见脱发和严重皮肤毒性。 相互作用放射治疗后用本药放射部位皮肤红斑，坏死， 称“放射召回”皮肤反应。 柔红霉素（daunorubicin， DNR） 多柔比星（doxorubicin） 阿霉素 恩环类抗生素 嵌入瘤细胞的DNA分子，导致DNA分子局部解螺旋； 抑制拓扑异构酶抑制DNA,RNA合成。； 在P450催化下生成半醌自由基引起DNA单链断裂。 主要用于急性淋巴细胞性白血病和急粒，也用于淋巴 肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌等实体瘤。 不良反应：心脏毒性心动过速，心律失常，心衰，低 Bp等。（可能与自由基引起的脂质过氧化有关，VE有预防 作用） 其他有：骨髓抑制，口腔炎，胃肠反应，脱发。 米托蒽醌（mitoxantrone）人工合成，心脏毒性低。 四、影响DNA结构与功能的药物 烷化剂（alkylating agents) 具有活泼的烷化基团，与细胞功能基团如DNA起作用。 通过化构中的烷化基团与DNA两条互补链上的鸟嘌呤的N7； 腺嘌呤的N1，N3，胞嘧啶N3；鸟嘌呤的O6结合或使复制时 碱基对错码脱嘌呤形成交叉联结或DNA断裂损害 DNA结构、功能，重者细胞死亡。 氮芥：不良反应多，已少用。 *亚硝脲类：卡莫斯汀、洛莫斯汀、司莫斯汀 脂溶性高，易通过血脑屏障。 用于：脑瘤，脑转移瘤，脑膜白血病等。 不良反应：骨髓抑制，恶心，呕吐，肝、肾毒性。 *环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 异环磷酰胺（Ifosfamide,IFO) 体外无活性，体内经肝细胞色素P450氧化为中间产物醛 磷酰胺磷酰胺氮芥、异磷酰胺氮芥，与DNA烷化，干扰 DNA（S期）和RNA合成及功能。周期特异性药物。 广谱，对恶性淋巴瘤疗效显著，也用于卵巢癌，乳癌， 睾丸癌，小细胞肺癌等。 不良反应：骨髓抑制：WBC，血小板；恶心，呕吐， 脱发。出血性膀胱炎（代谢物丙烯醛所致）， 预防：多饮水，给N-乙酰半胱氨酸或巯乙磺酸钠. 大剂量： CTX肺纤维化、心脏毒性。 IFOCNS毒性，精神改变甚至癫痫。 噻替派（thio-,TEPA） 结构中的三个乙撑亚胺基与DNA碱基结合，影响细胞分裂 。 主要用于：乳癌，卵巢癌，肺癌，膀胱癌等。 主要不良反应：骨髓抑制，黏膜炎，皮疹，CNS毒性。 *白消安（busulfan） 马利兰（myleran） 用于：慢性粒细胞白血病，对急性白血病无效。 也用于：原发性血小板增多病，真性红细胞增多症。 p.o.吸收好，1050% 24小时内尿排，t1/223h。 不良反应：骨髓抑制、久用：肺纤维化、闭经、睾丸 萎缩。 顺铂（cisplatin） 又称顺氯氨帕。 卡铂（carboplatin） 顺铂同系物，毒性小，用于不 能耐受顺铂者。 将氯解离后，二价铂与DNA链上碱基交叉联结抑 制DNA合成。可杀灭各期细胞。 广谱，对睾丸癌，卵巢癌，膀胱癌疗效明显。也用 于头，颈部癌，宫颈癌，肺癌等。 主要是恶心，呕吐，可引起明显肾功能不良，卡铂 少有肾毒性。骨髓抑制作用弱，偶尔影响听力。 奥沙利铂（Oxaliplatin) 第三代铂化合物 抗瘤活性高，广。用于卵巢癌，胃癌、黑色素瘤等。 无肾毒性、无严重听力损害，有外周感觉神经异常。 * 博莱霉素（bleomycin） 国产：平阳霉素 在腺嘌呤-胸嘧啶（A-T）配对处与DNA结合DNA单 链或双链断裂，伴自由基生成阻止DNA复制干扰细胞 分裂增殖（周期非特异药物，作用于G2，M期）。 主要用于鳞状上皮癌（头，颈，口腔，食道，外阴， 宫颈，阴茎）也用于淋巴瘤，睾丸癌，卵巢癌，寻常疣。 注射用药，分布广，皮肤，肺多，尤皮肤癌中，肾排， 肾功能不良者应减量，t1/2 3h。 副作用：过敏性休克样反应、发烧。常见：手掌起泡， 角质化；少、最严重：肺纤维化，间质肺炎，有致死者。 丝裂霉素C（mitomycin,MMC) 与DNA双链交联抑制复制、DNA断裂。 抗瘤谱广但选择性不高，与他药合用于子宫颈癌等。 毒性大：肾毒性、间质性肺炎，迟发骨髓抑制，少用 *喜树碱（camptothecine） 羟喜树碱（hydroxythecine） 我国特有珙桐科乔木喜树的树皮、果实中提取出的生物 碱。 抑制DNA拓扑异构酶破坏DNA转录，复制S期。 用于胃癌，结肠癌，直肠癌，绒癌，慢粒。 羟喜树碱用于原发性肝癌、食道癌、胃癌、头颈部癌。 不良反应：胃肠，骨髓抑制，血尿（尤喜树碱）。 依托泊苷（Etoposide) 替尼泊苷(Teniposide) 与拓扑异构酶 结合 断裂的DNA双链不能重新连 接。 与他药合用于小细胞肺癌（合用顺铂），睾丸癌，藿 奇金病、白血病等。 不良反应：骨髓抑制，恶心，呕吐，过敏，注射过快 低血压。 五、影响体内激素平衡的药物 雌激素类（Estrogens) 用于前列腺癌，绝经期乳癌及有内脏、软组织转移者， 受体阴性效果好。 禁用于：绝经前的乳腺癌。 不良反应：恶心，呕吐，水肿，高钙血症。 雄激素类 (Androgens) .对抗雌激素； .抑制垂体促卵泡激素的分泌； .对抗乳腺促进激素（或催乳素）促进作用。 用于：绝经前、后的晚期乳癌。 不良反应：水肿，男性化，高钙血症。 他莫昔芬（tamoxifen) 抗雌激素药 与肿瘤胞浆中的雌激素受体蛋白结合拮抗雌激素。 用于：乳腺癌，耐雌激素的前列腺癌，黑色素瘤等。 不良反应：恶心，脸部发红，水肿，轻度血液系统改变。 氟他胺（flutamide） 非固醇类雄性激素拮抗剂 与亮丙瑞林合用治疗转移性前列腺癌。 不良反应：短暂肝功异常，偶见严重的中毒性肝炎。 亮丙瑞林（ Leuprorelin ）九肽,口服无效. 抑制促性腺激素的分泌使睾丸素降至阉割水平。 用于不宜或不愿做睾丸切除术或雌激素治疗的晚期前列 腺癌。 不良反应：骨痛，男性乳腺增生，水肿，血栓形成等。 孕激素类：通过改变体内激素的平衡抑制肿瘤生长。 用于一些与相应激素失调有关的肿瘤如乳腺癌，前列腺 癌，甲状腺癌，睾丸癌，卵巢癌，宫颈癌等。 无骨髓抑制等不良反应，但使用不当时也会对机体有不 良影响。 乳腺癌细胞胞浆中有一种特殊的蛋白质，易与雌激素结 合雌激素受体，受体阳性者应用内分泌治疗效果好。 肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织增殖，快，短暂，易耐药。 用于：急淋，急性淋巴瘤。 也用于：癌症引起的发热、毒血症改善症状。应与有 效抗癌药和抗生素合用。 三.抗肿瘤药的应用原则： 1.联合用药 目的：提高疗效，降低毒性，延缓耐药性。 序贯抑制：羟基脲抑制核苷还原酶，Ara-C抑制 DNA聚合酶。 同时抑制：Ara-C与6-硫代鸟嘌呤（抑制嘌呤核苷酸 合成）DNA合成。 互补抑制：多柔比星+环磷酰胺淋巴肉瘤，