索拉非尼在肝细胞癌中的研究进展课件

多吉美多吉美 晚期肝癌系统治疗的新标准晚期肝癌系统治疗的新标准 2 目 录 原发性肝癌的流行病学原发性肝癌的流行病学 原发性肝癌的治疗现状 索拉非尼的作用机制 索拉非尼在原发性肝癌中的临床研究 3 每100,000人口的发病率* 中亚南部 北欧 南美洲 澳大利亚/新西兰 北非 西亚 中美洲 北美洲 东欧 西欧 南非 加勒比 欧洲 西非 全球 东南亚 东非 中非 亚洲 0510152025303540 男性 女性 *年龄标准化 全球不同区域HCC的发病率 (2002) GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/www-dep.iarc.fr/ HCC的全球发病率:全球主要发病地区 4 目 录 原发性肝癌的流行病学 原发性肝癌的治疗现状原发性肝癌的治疗现状 索拉非尼的作用机制 索拉非尼在原发性肝癌中的临床研究 5 极早期 (0) 早期(A) PS 0 中期(B) PS 0 晚期(C) PS 1-2 终末期(D) 肝移植 化疗栓塞新药治疗 手术切除PEI/RF 系统治疗 治愈性疗法 (30%)随机对照试验 (50%) 门脉转移,N1,M1 伴随疾病 有无 3 个瘤体 3cm 上升 正常 单个HCC,2cm 肝门静脉压力/ 胆红素 HCC Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 BCLC 分期系统及治疗策略 6 目 录 原发性肝癌的流行病学 原发性肝癌的治疗现状 索拉非尼的作用机制索拉非尼的作用机制 索拉非尼在原发性肝癌中的临床研究 7 细胞膜 c-MYCc-JUN Wnt 受体 BcL-XL BAD ERK1/2 MEK1/2 GSK3 GBP DSH Akt mTO R Raf PKC NF-B Ras NF-B PLC PI3K PTEN p53 存活 转录/翻译 - catenin Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:33946 Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:41021 Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321 受体酪氨酸激酶： FGFR EGFR IGF-IR c-MET 受体 SH C GrB 2 GE F HBx - catenin 多种细胞信号路径同HCC的发生相关 8 Raf/MEK/ERK路径：HCC的重要信号路径 细胞外信号分 子结合到受体 细胞扩增 调节细胞增殖、分化、血管生成 和存活 在HCC中过度活化 可能通过以下因素被过度活化： 癌基因Ras突变 生长因子和其受体的异常过度表达导致 Raf组成性激活 肝炎病毒蛋白 细胞膜 细胞增殖 磷酸化级 联反应 9 新生血管和HCC HCC中分泌大量的新生血管前因子，包括： 血管内皮生长因子（VEGF） 血小板衍生性生长因子（PDGF） 胎盘生长因子 转化生长因子和（TGF 、） 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 表皮生长因子（EGF） 肝细胞生长因子（HGF） 10 索拉非尼：同时靶向作用于细胞增殖和血管生成 Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 CI CF3 N H O N O O N H NH CH3 多靶点、双通道激酶抑制剂 抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、 PDGF-、KIT、FLT-3多种受体酪氨酸激酶的活性。 双重抗肿瘤作用： 1）阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞的增殖； 2）作用于VEGF传导通路，抑制新生血管的形成从而切断肿瘤细胞的营养供应。 11Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 Angiogenesis Raf 内皮细胞或周细胞 细胞核 VEGFR-2PDGFR- MEK 细胞凋亡 肿瘤细胞 增殖 PDGF VEGF EGF 存活 Ras 细胞核 Ras ERK Raf MEK 细胞凋亡 ERK PDGF-VEGF旁分泌刺激 索拉非尼 KIT/Flt-3/ RET 索拉非尼：同时靶向作用于细胞增殖和血管生成 12 体外试验中索拉非尼可抑制大多数肿瘤细胞株的 RAF/MEK/ERK信号传导途径 pERK1/2 HCT 116 (结肠癌: k-ras)HT 29 (结肠癌: b-raf) MDA-MB231 (乳腺癌: k-ras 64:7099109 DMSO DMSO MEK 抑制剂r H460 (非小细胞肺癌：k-ras) MEK 抑制剂 13 PLC/PRF/5 人类HCC异种移植物模型： 索拉非尼可抑制肿瘤生长 肿瘤生长抑制 移植后天数 平均瘤重 (mg) 未处理组 载体 索拉非尼10 mg/kg 索拉非尼30 mg/kg 750 600 450 300 150 0 1015202530 Liu L, et al. Cancer Res 2006; 66(24): 11851-8 14 目 录 原发性肝癌的流行病学 原发性肝癌的治疗现状 索拉非尼的作用机制 索拉非尼在原发性肝癌中的临床研究索拉非尼在原发性肝癌中的临床研究 15 索拉非尼治疗HCC I 期临床研究: 结论 无显著种族间药代动力学差异 无显著ChildPugh A 、B级间药代动力学差 异 400 mg bid 在HCC患者中耐受良好 临床疗效的证据 16 索拉非尼治疗原发性肝癌的 II 期临床研究 17 II期临床试验：有效性数据 137 例晚期HCC患者接受索拉非尼 400 mg 每日2次（b.i.d.）连续给药治疗 患者总体（ChildPugh A 和 B）的TTP为4.2个月 ChildPugh A级组患者的TTP为5.7个月 总体生存时间为9.2个月 18 中位疾病进展期：4.2月 II期临床试验：有效性数据 中位生存时间：9.2月 19 050100150200250300350 至疾病进展时间（天） 0-1+ 2-4+ 疾病无进展患者比率（%） 100 80 60 40 20 0 期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n = 33) 更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应 有关 (TTP更长) P = 0.00034 研究结果: pERK与疗效相关 20 索拉非尼的HCC期临床试验:结论 索拉非尼耐受良好,并在HCC患者显示了良好的抗肿瘤 活性 8% 患者达到PR 或 MR 34%患者 SD 16 周 中位TTP 4.2个月 中位生存期 9.2 个月 在ChildPugh A 和 B 患者未见具有临床意义的药代 动力学差异: 索拉非尼在所有Child-Pugh 分级亚组中均耐受良好 21 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的 一项III期随机、安慰剂对照临床试验 SHARP研究 22 SHARP：研究设计 1 : 1 随机分组 索拉非尼 安慰剂 400mg b.i.d. 持续给药 主要终点 总生存率(OS) 至症状进展时间(TTSP) 次要终点 至疾病进展时间(TTP) 总体疾病控制率 生存质量(QoL) n 560 名晚期HCC患者 n Child Pugh A status n ECOG PS: 0,1,2 Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA SHARP：总体生存时间 *有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间 Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA 总体生存率 时间（周） 危害比（ 索拉非尼/安慰剂）: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058* 1.00 0.75 0.50 0.25 0 08162432404856647280 有风险的患者数 索拉非尼：2992742412051611086738 12 0 安慰剂：303276224179126 784725 7 2 索拉非尼 中位生存时间：46.3周 (10.7个月) (95% CI: 40.9, 57.9) 安慰剂 中位生存时间：34.4周( 7.9 个月) (95% CI: 29.4, 39.4) SHARP: 至疾病进展时间（独立评价） 危害比（索拉非尼/安慰剂）：0.58 (95% CI: 0.45, 0.74) p=0.000007 索拉非尼 中位至疾病进展时间： 24.0周（5.5个月） (95% CI: 18.0, 30.0) 安慰剂 中位至疾病进展时间： 12.3周（2.8个月） (95% CI: 11.7, 17.1) 无疾病进展生存率 时间（周） 1.00 0.75 0.50 0.25 0 061218243036424854 有风险的患者数： 索拉非尼：299 196 126 80 50 28 14 8 2 安慰剂：303 192 101 57 31 12 8 2 1 Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA SHARP：RECIST评价的最好应答（独立评价） 索拉非尼安慰剂 n (%)n (%) 患者总数299 303 总体应答 完全应答 (CR)00 部分应答 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病稳定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病进展 (PD) 54 (18) 73 (24) 4个月时的无疾病进展率(%)6242 治疗持续时间 (中位时间，周)23 19 Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA FHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。 26 药物安全性 治疗相关的严重不良反应（SAE，%） 52 54 药物相关SAE（） 13 9 药物相关不良反应（） All Grade 3/4 All Grade 腹泻 39 8/- 11 2/- 疼痛（腹部） 8 2/- 3 1/- 体重减轻 9 2/- 1 0/- 厌食 14 1/- 3 1/- 恶心 11 1/- 8 1/- 手足皮肤反应 21 8/- 3 1/- 呕吐 5 1/- 3 1/- 脱发 14 0/- 2 0/- 肝功能障碍 1 1/- 0 0/- 出血 7 1/- 4 1/1 索拉非尼 N297 安慰剂 N302 27 研究结果 与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期 中位OS ：46周 vs 34周 HR 0.69， p=0.00058 总生存时间延长44% 与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP 中位TTP：24周 vs 12周 HR 0.58，P=0.000007 TTP延长73% 索拉非尼具有良好的耐受性 亚太地区 III期研究的结果 29 Oriental试验：研究设计 2 : 1 随机分组 索拉非尼 安慰剂 400mg b.i.d. 持续给药 主要入组条件 n222 名晚期HCC患者 n Child Pugh A status n ECOG PS: 0,1,2 分层 大血管（门脉）侵润 和/或肝外转移 ECOG评分 地域 疗效评价终点： 总生存（OS） 至症状进展时间（TTSP） 至疾病进展时间（TTP） 总体疾病控制率 总体应答率 安全性观察指标： 不良反应及严重不良反应 试验室检测 患者来自亚太地区23个中心：中国大陆、台湾、韩国 30 亚太研究：结论 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL. 索拉非尼延长了亚太晚期HCC患者的总生存 中位总生存：6.5月 vs 4.2月 HR 0.68, P=0.014 总生存延长了47% 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：2.8月 vs 1.4月 HR 0.57, P0.001 至疾病进展时间延长了74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 31 总 结 索拉非尼是第一个能够延长HCC患者生 存期的系统治疗药物 索拉非尼在不同人种、不同地域的HCC 患者治疗中均显示临床获益 索拉非尼是晚期HCC患者系统治疗的新 标准 32 索拉非尼：晚期肝癌系统治疗的新标准 20072007年年1010月月3030日欧洲批准多吉美治疗肝癌日欧洲批准多吉美治疗肝癌 20072007年年1111月月1919日美国日美国FDAFDA批准多吉美治疗批准多吉美治疗 不能切除的肝癌不能切除的肝癌 20082008年年7 7月月8 8日日中国SFDA批准多吉美治疗无 法手术或远处转移的原发性肝癌肝癌 2008年NCCN指南已将多吉美纳入晚期肝癌 治疗选择 33 34 极早期 (0) 早期(A) PS 0 中期(B) PS 0 晚期(C) PS 1-2 终末期(D) 肝移植 化疗栓塞 手术切除PEI/RF 系统治疗 治愈性疗法 (30%)随机对照试验 (50%) 门脉转移,N1,M1 伴随疾病 有无 3 个瘤体 3cm 上升 正常 单个HCC,2cm 肝门静脉压力/ 胆红素 HCC Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 BCLC 分期系统及治疗策略 索拉非尼 35 8 周后 随机化 分层： - 治愈 tx前 -