抗动脉粥样硬化药课件_1

抗动脉粥样硬化 药物 第一节第一节 概述概述 一、动脉粥样硬化的定义一、动脉粥样硬化的定义 动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,(Atherosclerosis,简称简称AS)AS) 是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜 下有脂质沉着下有脂质沉着( (主要是胆固醇及胆固醇脂主要是胆固醇及胆固醇脂) ) ，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下 增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状 如粥样物质的斑块。如粥样物质的斑块。 二、动脉粥样硬化的分期二、动脉粥样硬化的分期 期: 动脉内膜黄色条纹。 期: 条纹增大，变软形成斑块 期: 斑块表面纤维化，斑块发展进入中层 期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成 n三、动脉粥样硬化病因： 遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟 、高脂血症。 高脂血症： 主要原因之一，高脂血症 对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的， 斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻 塞及心肌梗死。 四、血脂及其组成成分 n血脂即血浆或血清中所含的脂类。 血脂包括：总胆固醇（TC）胆固醇酯+游离胆固醇 甘油三酯(TG) 磷脂（PL） 游离脂肪酸（FFA）等 五、血脂及脂蛋白Lp n血脂：chol、TG等 n载脂蛋白apo：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它 们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。 现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有 apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。 n脂蛋白Lp：血脂与载脂蛋白（apo）相结合所形成 的球形大分子复合体.脂蛋白溶于血浆进行转运与 代谢。 人血浆脂蛋白分为： CM（chylomicron，乳糜微粒） VLDL（very-low-density lipoprotein， 极低密度脂蛋白） IDL（intermediatedensity lipoprotein， 中间密度脂蛋白） LDL（low-density lipoprotein， 低密度脂蛋白） HDL（high-density lipoprotein， 高密度脂蛋白） Lp(a)lipoprotein（a），脂蛋白（a） 0.950.95 1.0061.006 1.021.02 1.101.10 1.151.15 1.201.20 2020404060608080500500 直径直径 (nm)(nm) 5 5 1010 VLDLVLDL HDL2HDL2 乳糜 微粒 LDLLDL HDL3HDL3 CMCM IDLIDL Ap(aAp(a) ) CMCM残粒残粒 密度密度 (g/ml)(g/ml) 【脂蛋白的大小、分类及脂蛋白的大小、分类及代谢代谢】 血清中 apoA1 所载的主要脂蛋白为HDL， 当 apo A1降低时（正常为1.01.6mmolL）， 提示可能发生动粥。 血清中 apoB 所载的主要脂蛋白为LDL和 VLDL。ApoB可促进脂蛋白与细胞膜表面受体 间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动 脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apo B的 含量增高（正常为0.611mmolL），则 表明可能存在动粥。 n凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正 常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化； nHDL、apo A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化 危险因子。 n对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食， n如血脂仍不正常，再用药物治疗: 降低 LDL、VLDL、TC、TG、apo B 升高 HDL、apo A n 六、治疗动粥的主要目的： 降低致动脉粥样硬化的脂质及脂蛋 白（胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白 、apo B）； 升高抗动脉粥样硬化的脂蛋白（高 密度脂蛋白、apo A） 。 一 、主要降低TC和LDL的药物 他汀类（ HMG-CoA 还原酶抑制剂 ） 胆汁酸结合树脂 二、广谱 烟酸 三、主要降低TG和VLDL的药物 苯氧酸类（贝特类） 四、多烯（不饱和）脂肪酸类：DHA鱼油，针对高TG 五、抗氧化剂：针对高胆固醇 第二节第二节 调血脂药调血脂药 一、主要降低TC和LDL的药物： 他汀类: （ HMG-CoA 还原酶抑制剂 ） (3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 或 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂) 胆汁酸结合树脂 第二节第二节 调血脂药调血脂药 （一）、他汀类 （ HMG-CoA 还原酶抑制剂 ） n 常用药物有： 洛伐他汀（lovastatin）； 辛伐他汀（simvastatin，洛伐他汀甲基 化衍生物）； 普伐他汀（pravastatin，美伐他汀的羟 基化衍生物）； 氟伐他汀（fluvastatin）； 阿伐他汀（atorvastatin）人工合成 【体内过程】 氟伐口服吸收快好，生物利用 度高,活性型，与环胞素、地高辛、华法林、 抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药 合用较安全。 洛伐和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才 转化成活性物质； 普伐：活性型、水溶性、肝肾功能不全者不 需减量,血浆蛋白结合率相对低。 阿托伐：最有效 肝脏代谢, 消化道排出，20%由肾脏排出。 （一）、他汀类 他汀类【药理作用和机制】 1.抑制HMGCoA还原酶的活性 , HMGCoA HMGCoA还原酶 MVA Ch合成 statins （） 血浆Ch 细胞表面LDL受体数量和活性 血LDL和TC升高HDL 羟甲基戊二酰辅酶A 甲羟戊酸 血LDL和TC 他汀类【药理作用和机制】 1.抑制HMGCoA还原酶的活性 , HMGCoA HMGCoA还原酶 MVA Ch合成 statins （） 血浆Ch 细胞表面LDL受体数量和活性 血LDL-C和TC升高HDL 羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A 甲羟戊酸 血LDL-C和 TC 血VLDL 2.非调血脂作用(了解) 改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖 ，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C反应蛋白 使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨噬细 胞的功能，抗血小板聚集等。 他汀类他汀类 【药理作用和机制药理作用和机制】 他汀类 【临床应用】1-4首选药 1.原发性高胆固醇血症 2.杂合子家族性高胆固醇血症 3. 型高脂蛋白血症 4.继发性高胆固醇血症：糖尿病性、肾性 高脂血症 5.预防冠心病发生及减少冠心病的致死率 和心梗的危险性 他汀类 【不良反应】 轻 轻度胃肠症状，头痛，失眠； 少数患者有肌肉触痛、肌无力和血浆肌酸磷 酸激酶(CPK)升高等骨骼肌溶解症状；联合用 药增加发生率，肝功低下者慎用。 药物相互作用 n与苯氧酸类（贝特类）或烟酸合用增强 降低TG，提高肌病的发生率； n与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增 加肌病的危险性； n与香豆素类合用，提高抗凝血作用。 n与胆汁酸结合树脂类合用，增强降低TC 和LDL-C； （二）、胆汁酸结合树脂 为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不 易被消化酶破坏。 共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁 酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch， 降低血浆TC、LDL-C。 肝中胆固醇 胆汁酸 肠道肠道 7-7-羟化酶羟化酶 【药理作用及机制】 血浆 TC 和 LDL-c 明显，apoB 。 考来烯胺（消胆胺），考来替泊 （降胆宁） 1 1、结合后使胆汁酸失去活性，在肠道与、结合后使胆汁酸失去活性，在肠道与 胆汁酸形成螯（络）合物随粪便排出，减少胆汁酸形成螯（络）合物随粪便排出，减少 胆固醇等脂类的吸收；胆固醇等脂类的吸收； 2、由于肝中胆汁酸减少，肝中胆固醇向胆汁酸转 化加强； 肝中胆固醇 胆汁酸 3、以上作用使肝中 Ch 水平 ，肝脏产生代偿性 改变：肝细胞表面LDL受体数量和活性增强。促 进血浆中LDL向肝中转移，血浆LDL-c和TC。 7-7-羟化酶羟化酶 肠道肠道 【临床应用】 以 TC 和 LDL-c 升高为主的高胆固醇 血症，如杂合子a型b高脂蛋白血症。 【不良反应】 胃肠道症状，高剂量会发生脂肪痢； 长期应用，可引起脂溶性维生素（A、D、 K）缺乏； 【药物相互作用】 可妨碍普罗布考、香豆素类、洋地黄类、氢 化考地松、他汀类药物吸收，应在本类药用 前1小时或用后4小时服用上述药物。 二 烟酸类 烟酸（nicotinic acid，尼克酸，水溶性维生素 ），天然存在于动物肝脏、肉类、米糠、麦 麸、番茄和鱼等食物中。大剂量为广谱降血 脂药。 【药理作用】 l降低TG和 VLDL； l间接降低LDL； l升高血浆 HDL； 机制： 1. 抑制脂肪酶活性,抑制脂肪细胞的脂肪酸分解： cAMP 脂肪酶活性 FFA TG VLDL合成和释放，LDL也减少 2. HDL： FFA CETP（胆固醇酯转运蛋白 ）活性 HDL 转向LDL的作用； 3. 抑制TXA2的生成，增加PGI2 【临床应用】 l除I型外，对各型高脂血症均有效，能降低血浆中 包括CM、VLDL、IDL、LDL和Lp（a)等所有可致动脉 粥样硬化的脂蛋白。 l心肌梗死 l与胆汁酸结合树脂和苯氧酸类药物合用，可提高疗 效。 【不良反应】 1.面部皮肤潮红； 2.胃肠刺激症状，可诱发和加重溃疡；大剂量可 引起血糖升高，尿酸增加，肝功能异常。 禁用：2型糖尿病、痛风、溃疡病、活动性肝炎。 三、阿西莫司 n烟酸的异构体； n不良反应轻； 四、苯氧酸类（贝特类） n氯贝特：氯贝丁酯，最早； n吉非贝齐：t1/2 1-2h，70%以原型经肾排出； n非诺贝特： t1/2 22h； n环丙贝特： t1/2 17-24h， 仅用于胆囊已切除的患者。 n苯扎贝特： t1/2 1-2h。 【药理作用】 1. 降低血浆 TG、VLDL、TC、LDL-C、 升高HDL-C 2. 抗凝血、抗血栓等 机制：机制： 最新观点：是最新观点：是PPARPPAR的激动药的激动药 过氧化物酶增殖激活受体（过氧化物酶增殖激活受体（ peroxisomeperoxisome proliferatorproliferator activated activated receptors, PPAR)receptors, PPAR) 【临床应用】 lIIb、 、IV型高脂血症； l家族性 高脂血症 l以TG和VLDL升高为主的高脂血症； l【不良反应】 l胃肠道反应； l与他汀类合用增加肌炎的发生率； l血浆蛋白结合率高，与抗凝药合用，减少抗 凝药的用量。 五、多烯（不饱和）脂肪酸类（ PUFAs） N-3N-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 二二大类大类 N-6N-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 EPADHA（二十碳五烯酸） （二十二碳六烯酸） N-6型多烯脂肪酸： 亚油酸、g-亚油酸，主要存在于玉米油、 葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植 物油中。 N-3型多烯脂肪酸： 二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（ DHA) 。主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝 壳类生物中。 多烯康 多烯不饱和脂肪酸类 药理作用和机制 1.调血脂： TC、LDL-C ， TG、VLDL明显 ， HDL轻度升高。 apoA/apoA 2.保护心血管： 抑制血小板聚集，降低全血的黏度， 减少内皮细胞表面的血栓形成；防止血管堵塞 细胞膜磷脂 PLA2 AA 环氧酶 TXA2 血小板聚集，收缩血管 PGI2 抗血小板聚集，扩血管 EPA TXA3TXA3 无活性无活性 EPA PGI3PGI3 抗血小板激活，抗血小板激活， 扩血管扩血管 （EPA) 2.保护心血管： 增加PG的合成，扩血管； 增加红细胞的变形能力，改善微循环； 抑制血管平滑肌向内膜增殖 降低LTB4水平； 临床应用： 1. 高TG性高脂血症。也可用于糖尿病并 发高脂血症。 2.预防血管再造术后再梗阻 3.对心肌梗死患者的预后有明显改善。 不良反应： 长期或大剂量应用免疫力低下、出 血时间延长等。 六、 抗氧化剂 n氧自由基可以使血管内皮损伤 n氧化型LDL（ oxLDL）是高脂血症致动脉 粥样硬化的重要因子。 维生素C、维生素E、b-胡萝卜素以及黄酮类 化合物等均有抗氧化作用。 药物：普罗布考（probucol) 普罗布考（probucol） 【药理作用】 1.最强大的脂溶性抗氧化剂，oxLDL颗粒减 少消除脂质斑块； 2.抑制HMGCoA还原酶，使Ch减少， 降低LDL-C； 3.增高HDL转运效率，使Ch逆转运清除加快。 【临床应用】 高胆固醇血症 【不良反应】 消化道症状，延长Q-T间期