再生障碍性贫血课件_13

再生障碍性贫血诊断和治疗 （需要注意的问题） 山东大学齐鲁医院 徐从高 背 景 1888年Ehrlich首先报报道，1904年Chauffard命名 再障是一种骨髓衰竭综综合征 获获得性再障的发发病机制仍未完全阐阐明 再障仍属于难难治性血液病（1/3治疗疗效果差） 西方国家发病率约为2/106，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别） 国内资料7.4/106 （急再障1.3/106，慢再障6.1/106 ） 国际差别，国内地域性差别（种族、外因） 性别分布：多数认为男女），也有认为男女大致相等 年龄分布：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多 流行病学 评论：多为上世纪70-80年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大 小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见 再障的基础 病因学 发病机制 流行病学 获得性再障按有无病因分为原发性和继发性 既往资料认为原发性和继发性者各约50%？ 继发性病因的认识和再认识 以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？） 特异质反应（少见且难以证实） 骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？） 日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？） 病因学 造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常 造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？ 免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？ 遗传学背景 究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？ 发病机制 在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（LTC-IC）中以及FCM 分析CD34+，患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的110% CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论 在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，SBDS ），发现端粒 酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素 在去T细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形 成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制 造血干/祖细胞异常学说 评论：获得性再障HSC数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因 素的影响较原发性损害的可能更大 再障患者的多数造血正调节因子的水平升高 allo-HSCT大剂量预处理（HD-CTX），部分患者造血恢复 免疫抑制治疗，多数患者有效 造血微环境异常学说 评论：获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在 发病机制中可能不占重要地位 越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血 CD4/CD8倒置 T细胞活化的标记（早期和晚期活化标记） Th1/Th2漂移，Th1细胞因子（主要是IFN-）增多 CD8+ CD28 寡克隆扩增 去T细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加 造血负调节因子（ IFN- 、TNF-)诱导CD34+细胞Fas依赖性凋亡 CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg）降低 T细胞的T-bet转录因子升高 T细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（TIM-3）表达升高 抗原呈递树突状细胞的异常（pDC1） 免疫抑制治疗对大部分患者有效 免疫异常学说 评论：获得性再障患者的T细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干/祖细 胞造成免疫损伤，再障的主要机制 获得性再障有否？ HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）过表达，抗原提呈异常？ 细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、IFN-编码基因 ） 多数患者有调节Th1 偏移的转录调节因子- Tbet 的过表达 多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制IFN-产生）水平降低（基因背景） 遗传学背景 评论：多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大， 尚未形成共识 临床分型 临床治疗 再障的临床 临床分型 遗传病因1发病2病情3 先天性 获得性 原发性 继发性 急性型 慢性型 非重型再障 重型再障 极重型再障 1、原发性和继发性的确切比例？ 2、急性和慢性发病的时间界限？ 3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA 临床分型 遗传病因1发病2病情3 先天性 获得性 原发性 继发性 急性型 慢性型 非重型再障 重型再障 极重型再障 1、原发性和继发性的确切比例？ 2、急性和慢性发病的时间界限？ 3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA 4、轻型和中型再障可一并划归非重型再障 临床分型 重型再障（Camitta）极重型再障（Bacigalupo ） BM 增生度 6个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢 环孢素赖药见于为2662% 患者 PNH、MDS/AML 或实体瘤 11 年时发生率 10%、 8% 和 11% （长期随访） 预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死 方案中加入G-CSF（3 4个月）有助于提高中性粒细胞，但并 不提高总疗效 （可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑 免疫抑制治疗 首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清） 无效者二次治疗有效率约1/3，复发者有效率约2/3 失败者第三次用ATG治疗者例数少，难于评估，但副作用增加 复发者第三次ATG治疗可能仍有效 接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗 免疫抑制治疗 IST失败的原因： 发病机制不同 误诊 干细胞池枯竭（免疫攻击的结果） 免疫抑制治疗的强度不足 免疫抑制治疗长期并发症 血液克隆性疾病（PNH, MDS, AML） 实体瘤 出现下列情况，应疑及克隆性血液病： 白细胞异常升高 周血幼稚细胞 周血有核红细胞 骨髓变化（超出再障的预期） 脏器肿大 免疫抑制治疗 IST失败者的治疗： 条件允许，考虑非亲缘供者HSCT 无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验 再障妊娠患者的处理 妊娠时，再障易复发或加重 终止妊娠的利弊评估 如继续妊娠，以最佳支持为宜 维持