普瑞巴林 三叉神经痛 外周神经痛课件

神经病理性疼痛革命性治疗药物 乐瑞卡(普瑞巴林) 基本信息介绍 普瑞巴林信息介绍 1.什么是普瑞巴林 2.作用机制 3.药代动力学 4.用法用量 5.安全与耐受性 6.疗效：临床循证医学依据 7.其它治疗药物 8.国际神经病理性疼痛诊疗指南 基本信息 通用名称 普瑞巴林胶囊 商品名称 乐瑞卡(LYRICA) 成 份 普瑞巴林 化学名称 为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸 性状 本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末 适应症 本品用于治疗带状疱疹后神经痛，获得神经病理性 疼痛适应证专利 规格 75mg, 150mg 普瑞巴林理化性质 具有氨基的酸类化合物 与天然神经递质类似 不激活GABA受体 容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点 右侧链与靶点结合发挥药理作用 普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基GABA Silverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298 H3 N + O (S) O 乐瑞卡(普瑞巴林)在全球所取得的成就 乐瑞卡自2004年在美国上市，已经在美洲，欧洲，亚洲超过80 个国家上市，获得了广泛的临床用药经验，是目前临床用量最 大的治疗神经病理性疼痛药物。2010年全球销量31亿美金。 2007年被时代周刊杂志列为十大医学突破之一 2009 Q3, 乐瑞卡在亚洲新兴市场成为治疗领域第一药物，增长 率58%。 乐瑞卡适应证广泛，美国批准用于PHN/DPN/癫痫/纤维肌痛/广 泛性焦虑，欧洲批准用于外周/中枢神经病理性疼痛，亚洲大部 分国家批准用于外周神经痛。 普瑞巴林信息介绍 1.什么是普瑞巴林 2.作用机制 3.药代动力学 4.用法用量 5.安全与耐受性 6.疗效：临床循证医学依据 7.其它治疗药物 8.国际神经病理性疼痛诊疗指南 钙通道的结构 钙通道的结构图，包括了1、2、和几个亚基 普瑞巴林是与2-亚基结合 电压门电压门 控钙钙通道2-蛋白的生理功能 电压门电压门 控钙钙通道的附属亚亚 基 增强通道功能 调调整通道(增强灭灭活) 其它未知功能 Arikkath, J Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 细胞外 细胞内 2 普瑞巴林 结合位点 脂质双分子层 普瑞巴林作用机制 突触 神经递质 2-亚基 Ca2+通道 突触 突触 突触 神经递质 普瑞巴林 Ca2+通道 2-亚基 普瑞巴林调控过度兴奋的神经元 David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences.2006(28)2:75-82 普瑞巴林与2-亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦 虑和抗惊厥作用 过度兴奋神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元过度兴奋神经元 4）降低了突触后膜的兴奋性，进一步降 低了神经纤维网络的兴奋性 普瑞巴林与2-亚基结合发挥作用 1）普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基 有效结合 2）结合后减少兴奋性神经元突触前膜的 钙内流 3）减少兴奋性神经递质的释放，如谷氨 酸物质、P物质、去甲肾上腺素等 发挥止痛、抗焦 虑、抗惊厥作用 1.Gee NS, et al. J Biol Chem 1996(271)10:5768-5776 2.Fink K, et al. Neuropharmacology 2002(42)2:229-236 3.Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141 4.Dooley DJ, et al. Synapse 2002(45)3:171-190 5.Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196 6.Bialer M, et al. Epilepsy Res1999(34)1:1-41 7.Welty D, et al. Epilepsia 1997(38)8:35 普瑞巴林与钙通道阻滞剂的区别 血管平滑肌 L型钙通道 1亚基结合 抑制Blocker 中枢神经 N型钙通道 2-亚基结合 调节Modulator 普瑞巴林与CCB区别? 普瑞巴林不抑制或阻止 Ca2+ 通道 Ca2+ 通道拮抗剂 (e.g.Dihydropyridines/Verapamil): 与 1亚基蛋白结合 阻滞Ca2+ 通道 血压、心率影响 普瑞巴林 调节 Ca2+ 通道 与 2-亚基亚基蛋白 调节 Ca2+ 通道 心脏以及血管平滑肌上钙通道没有PGB(普瑞巴林)特异结合点（ 2 -亚基蛋白结合） 无论是激酶激活还是炎性作用而处于过度兴奋状态的神经元，普瑞巴林减少兴奋性神经递质-P物质释放 0246810121416 P物质质 (%总总体/分) 0.00 0.25 0.50 0.75 同侧侧CFA注射 10M普瑞巴林 0.00 0.25 0.50 0.75 0246810121416 Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141 辣椒碱 辣椒碱+普瑞巴林 时间时间(分) 时间时间(分) P物质质 (%总总体/分) 普瑞巴林可显著减少P物质释放 CFA：完全弗氏佐剂 Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196. * 0 50 100 150 200 3H谷氨酸释释放(%基态态) 对对照物P物质质 普瑞巴林+P物质质 * P0.05 vs 基态态 普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P 物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响 普瑞巴林可显著减少谷氨酸释放 小结：普瑞巴林作用机制 与电压门控钙离子通道2-亚基配体结合 独特的作用机制 减少兴奋性神经递质的传递 经减少谷氨酸释放 在过度兴奋神经元 舒缓神经元兴奋相关癫痫，神经病理性疼痛以及焦虑等 症状 普瑞巴林信息介绍 1.什么是普瑞巴林 2.作用机制 3.药代动力学 4.用法用量 5.安全与耐受性 6.疗效：临床循证医学依据 7.其它治疗药物 8.国际神经病理性疼痛诊疗指南 变量特征与临床相关优势 吸收Tmax1hr吸收快速 生物利用度90%无食物效应与剂量呈相关性 150-600mg/d药代 动力学 线性与剂量平行 (Cmax Cavg=平均血浆浓度 average plasma concentration; Cmin=最小血浆浓度minimum plasma concentration. ss= 稳定状态 steady state =平均值 mean value 1.Bockbader HN, et al. Epilepsia 2001(42)7:86 2.Bockbader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:170 3.Data on file, Pfizer Inc 抗惊厥药其他药物 苯妥英 卡马西平 丙戊酸 拉莫三嗪 托吡酯 苯巴比妥 硫加宾 加巴喷丁 口服避孕药 劳拉西泮 羟氢可待酮 乙醇 利尿剂 口服降糖药 胰岛素 与普瑞巴林无相互作用的药物 普瑞巴林信息介绍 1.什么是普瑞巴林 2.作用机制 3.药代动力学 4.用法用量 5.安全与耐受性 6.疗效：临床循证医学依据 7.其它治疗药物 8.国际神经病理性疼痛诊疗指南 用法用量 1周内 (根据需要) 300mg/d 2-4周后 (根据需要) 600mg/d 75mg，每日2次 150mg，每日2次 单剂单剂 量给药给药 ，每日2次或每日3次 空腹或餐后服用均可 可根据个体反应应情况灵活调调整剂剂 量 初始剂剂量 150mg/d 300mg，每日2次 普瑞巴林信息介绍 1.什么是普瑞巴林 2.作用机制 3.药代动力学 4.用法用量 5.安全与耐受性 6.疗效：临床循证医学依据 7.其它治疗药物 8.国际神经病理性疼痛诊疗指南 *产品说明书 LYRICA (pregabalin) capsules CV package insert. New York, NY: Pfizer Inc; 2007. 注意事项描述 头晕与嗜睡 在开始服用普瑞巴林治疗后短时间内出现，在大剂量是发作频率增加 部分可持续个疗程 可影响机械操作与驾驶能力 血管性水肿 有上市后血管性水肿发生率报导 具体症状：面部水肿，口腔（舌、唇、牙龈），颈部（咽喉、喉)不水肿可导致致命性呼 吸功能异常 变态反应 上市后报导包括变态反应发生：皮肤红肿，水泡形成，荨麻疹，药疹，呼吸困难，哮喘 等 撤停抗癫痫剂 应逐渐减量（至少1周调整剂量至停药） 体重增加 与剂量、疗程相关；与临床血压改变、糖耐量变化无明确相关性 突然、快速停药 可能出现以下症状: 失眠，恶心，头疼，腹泻 应在 1 周期间内逐渐递减剂量 1/2 普瑞巴林: 禁忌与注意事项* PHN，DPN研究中头晕与嗜睡 不良反应的发生为一过性反应一过性反应 头晕头晕嗜睡 23% 8% 4% 14% 7% 3% 产品说明书 LYRICA (pregabalin) capsules CV package insert. New York, NY: Pfizer Inc; 2007; LYRICA, Section 2.7.4 Summary of Clinical Safety Pfizer Inc. DPN 109:26-35； Dworkin et al. Neurology. 2003;60:1274-1283；van Seventer et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:375-384. 临临床研究 剂剂量 (mg/日) 中心 数 患者 (n) 研究为为期 (周)参与国家 van Seventer et al. (PHN 1) PBO, 150, 300, 600 7636813 欧洲 澳洲 Dworkin et al. (PHN 2) PBO, 600291738美国 Sabatowski et al. (PHN 3) PBO, 150, 300 532388 欧洲 澳洲 van Seventer研究（PHN1）概述 研究目的：观察、评估一天两次普瑞巴林治疗在带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安 全性。 研究设计：为期13周的随机、双盲、安慰剂对照临床研究。 （2001年11月9日 - 2002年10月30日） 研究人群：370例 （PHN患者） 普瑞巴林 150mg、300mg、600mg治疗组，安慰剂组 研究疗效：与安慰剂相比，普瑞巴林线性药代动力学特征有效缓解疼痛 150mg/日，p=0.0077；300mg/日， p=0.0016；600mg/日， p=0.0003 1周内疼痛评分显著缓解 睡眠改善较安慰剂显著（1周内p 0.01；研究结束时p 0.001) 总体情况改善： 150mg/日，p=0.02；600mg/日， p=0.003 研究中最常见不良反应：眩晕、嗜睡，为轻-中度。 结论：普瑞巴林一天两次有效、安全缓解PHN疼痛、同时显著改善患者睡眠质量 ，1周内快速起效、持续13周。 van Seventer et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:375-384. Dworkin研究（PHN2）概述 研究目的：观察、评估普瑞巴林在治疗带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安全性 研究设计：为期8周的多中心，随机、双盲、安慰剂对照临床研究。 29个中心 研究人群：173例 （PHN患者） 普瑞巴林 600mg；安慰剂 研究疗效：普瑞巴林600mg治疗组在治疗第一天改善疼痛情况 普瑞巴林组除疼痛评分改善外 睡眠影响指数逐渐下降 临床指数改善 p = 0.0001 普瑞巴林最大剂量研究中不良反应、耐受性良好 轻-中度 结论： 与安慰剂相比，普瑞巴林安全，有效镇痛、改善睡眠。 Dworkin et al. Neurology. 2003;60:1274-1283 Sabatowski研究（PHN3）概述 研究目的：观察、评估普瑞巴林在治疗带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安全性。 研究设计：为期8周的多中心，随机、双盲、安慰剂对照临床研究。 欧洲、澳大利亚53个中心 （1999年2月17日 - 2000年6月19日） 研究人群：238例 （PHN患者） 普瑞巴林 150mg 81例；300mg 76例；安慰剂 81例 研究疗效：150mg或300mg治疗组较安慰剂有显著终点平均疼痛评分的改善 在1周内可观察到治疗疗效，疗效持续维持整个研究过程 疼痛缓解率50%以上： 普瑞巴林组（150mg 26%，300mg 28%)；安慰剂组(10%) 治疗1周时，除疼痛评分改善外，睡眠影响指数逐渐下降 改善睡眠、生活质量 研究中最常见不良反应：眩晕、嗜睡、外周水肿、头痛、口干。 结论：与安慰剂相比，普瑞巴林有效缓解PHN疼痛、同时显著改善患者HRQoL生 活质量。 Sabatowski et al. Pain. 2004;109:26-35 乐瑞卡 快速缓解带状疱疹后神经痛(PHN) Dworkin RH et al. Progress in Neurotherapeutics and Neuropsychopharmacology. 2008(3):167-187 乐瑞卡服药第2天即可有效降低PHN患者疼痛评分 乐瑞卡可持久缓解PHN患者疼痛症状 van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006(22)2:375-384 普瑞巴林强效缓解PHN，DPN * * * Data on file, Pfizer Inc 普瑞巴林组 基线平均疼痛评分：6.6 安慰剂组 150mg/d (n=250) 300mg/d (n=230) 600mg/d (n=154) 自基线平均评分变化 (n=361) 普瑞巴林150,300,600mg/d显著缓解疼痛且呈剂量依赖性 *P0.001 vs安慰剂组剂组 普瑞巴林显著改善睡眠障碍 * * * 基线平均睡眠障碍评分:4.7 安慰剂组 普瑞巴林组 300 mg/d (n=230) 150 mg/d (n=250) 600 mg/d (n=154) 自基线平均分值变化 Data on file, Pfizer Inc (n=361) *P0.001 vs安慰剂组剂组 普瑞巴林显著改善睡眠障碍，且呈剂量依赖性 普瑞巴林改善总体睡眠质量 基于9项MOS睡眠问题评分：包括入睡、睡眠持续、睡眠质量、适当睡眠及日间嗜睡情况等 * *P0.01vs. 安慰剂 基线平均评分：安慰剂 = 49.6，普瑞巴林=43.2 MOS睡眠平均评分变化 安慰剂(n=65) 普瑞巴林(n=67) 1.Data on file, Pfizer Inc 2.Siddall PJ, et al. Neurology 2006(67)10:1792-1800 普瑞巴林可显著改善患者总体印象评分 * 患者患者总总总总体印象体印象评评评评分分变变变变化化(PGIC)*(PGIC)* * Data on file, Pfizer Inc * 患者比例(%) 普瑞巴林组组 150mg/d(n=245) 安慰剂组剂组 (n=357) 普瑞巴林组组 300mg/d(n=215) 普瑞巴林组组 600mg/d(n=154) * P0.001 vs安慰剂组剂组 *PGIC，患者通过过7分量表评评估总总体印象变变化， 1分：显显著改善，2分：较较大改善， 3分：轻轻度改善，4分：无变变化，5分：轻轻度恶恶化，6分：较较大恶恶化， 7分：明显恶显恶 化 患者百分比患者百分比 （%） van Seventer et alDworkin et alSabatowski et al PGB 300 PBOPBOPGB 600 PGB 600 PGB 150 PGB 300 PGB 150 PBO 乐瑞卡 PHN研究中50%疼痛缓解率 (BOCF) *P0.03 vs 安慰剂剂。 患者肌酐 酐清除率在30mL/min至60mL.min之间间，剂剂量调调整到300mg/d的2-3项临项临床研究。 PBG=乐乐瑞卡（普瑞巴林，pregabalin)； PBO=安慰剂剂（placebo）。 所有mg/d剂剂量分为为一天三次服用，除了van Seventer研究（一天2次）。 50%有效率（反应应率）为为从基线线之终终点水平的疼痛缓缓解成都达到50%的患者数百分比 。 基线观线观察向前推测测分析(BOCF，Baseline observation carried forward analysis) 产产品说说明书书 Data on file. Pfizer Inc. New York, NY. 每日总剂总剂 量 mg/d * * * * * * 患者百分比患者百分比% van Seventer et alvan Seventer et alDworkin et alDworkin et alSabatowski et alSabatowski et al PGB 300 PBOPBOPGB 600 PGB 600 PGB 150 PGB 300 PGB 150 PBO *P0.01 vs 安慰剂。 患者肌酐清除率在30mL/min至60mL.min之间，剂量调整到300mg/d的2-3项临床研究。PBG=乐瑞卡（普瑞巴林，pregabalin)； PBO=安慰剂（placebo）。 所有mg/d剂量分为一天三次服用，除了van Seventer研究（一天2次）。50%有效率（反应率）为从基线之终点水平的疼痛缓解成 都达到50%的患者数百分比 产品说明书 Data on file. Pfizer Inc. New York, NY. 总总每日剂剂量 mg/d 乐瑞卡 PHN研究中50%显著有效率 (LOCF) 普瑞巴林PHN临床研究总结表 Van Seventer et al.Dworkin et al.Sabatowski et al. 研究目的： 观察、评估普瑞巴林在治疗带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安全性。 研究设计： 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 随机 双盲 安慰剂对照 研究时间： 13周8周8周 研究人数： 370例29个中心；173例53个中心；238例 研究治疗组： 普瑞巴林150/300/600mg/日 安慰剂 普瑞巴林600mg 安慰剂 普瑞巴林150/300/600mg/日 安慰剂 研究结果： 线型呈剂量依赖性 1周内可观察到治疗疗效 睡眠、生活质量改善 疗效持续（13周） 1天内可观察到治疗疗效 睡眠、生活质量改善 1周内可观察到治疗疗效 睡眠、生活质量改善 疗效持续（8周） 不良反应： 头晕，嗜睡；轻-中度 结论： 普瑞巴林一天两次有效、安全 缓解PHN疼痛、同时显著改善 患者睡眠质量，1周内快速起 效、持续13周。 与安慰剂相比，普瑞巴林安 全，有效镇痛、改善睡眠。 与安慰剂相比，普瑞巴林有 效缓解PHN疼痛、同时显著 改善患者HRQoL生活质量。 普瑞巴林信息介绍 1.什么是普瑞巴林 2.作用机制 3.药代动力学 4.用法用量 5.安全与耐受性 6.疗效：临床循证医学依据 7.其它治疗药物 8.国际神经病理性疼痛诊疗指南 普瑞巴林加巴喷丁 抗惊厥(大鼠电休克)1.3mg/kg(ED50)9.1mg/kg(ED50) 治疗神经痛 (大鼠糖尿病) 3mg/kg(MED)10mg/kg(MED) 吸收剂量范围内无限度有限度 口服生物利用度90%50% 每日服药次数BID/TIDTID Data on file, Pfizer Inc Data on file, Pfizer Inc, NY, USA 普瑞巴林与加巴喷丁的区别(药效) 每日剂剂量(mg/d) 6001200180024003000360042004800 血浆药浆药 物浓浓度(g/mL) 普瑞巴林 加巴喷喷丁 Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:261 0 2 4 6 8 10 12加巴喷丁的吸收和分布速率较慢，与剂量呈非线性相关，当剂量增大时， 药物血浆浓度非线性增加，较难判断达到预期疗效的剂量 与普瑞巴林不同，加巴喷丁吸收 呈非线性相关性 普瑞巴林加巴喷丁 卡马西平 （得理多） 甲钴胺 （弥可保） 起效时间 起始剂量即为治疗剂量 ，一周内即可起效 需缓慢滴定（1-2 周）才可加到治 疗剂量 起效迅速 起效缓慢 1个月仍无效可 停用 镇痛疗效 对多种NeP疗效肯定 NNT 5.3 对多种NeP疗效 肯定 NNT 6.8 对TN疗效肯定 NNT 1.7-1.8 对麻木症状有 效；但无充分 临床数据支持 对疼痛的疗效 安全性 最常见不良反应：头晕、 嗜睡、周围性水肿 NNH 401 最常见不良反应： 头晕、嗜睡、周围 性水肿 NNH 151 NNH 3.4 （minor） 24（severe） 胃肠道不良反应 1% 药代动力学 口服生物利用度高，吸收 快，1小时达Cmax；在体 内几乎不代谢；主要以原 型经肾脏排泄；线性药代 动力学 口服生物利用度随 剂量增高而降低； 主要经肾脏排泄； 非线性药代动力学 口服吸收缓慢、不规 则，个体差异大；主 要在肝脏代谢 3小时达Cmax 患者依从性BID/TIDTIDBID TID po TIW im 指南推荐 IASP/CPS/EFNS推荐 为NeP一线用药 IASP/CPS/EFNS 推荐为NeP一线 用