原发性胆汁性肝硬化的诊断与治疗课件

原发性胆汁性肝硬化 （Primary Biliary Cirrhosis，PBC） 的诊断与治疗 上海中医药大学附属曙光医院 蒋健 PBC的一般特点 PBC的概念 好发于中年以上的女性 多以皮肤瘙痒感作为初发症状 黄疸出现后难以消退而渐增 终致门脉高压 缺乏皮肤瘙痒、黄疸等症状的 称为无症状性PBC，可持续数年以上无症状 PBC的病期分类 第1期：florid duct lesion (CNSDS) 第2期：ductular proliteration 第3期：scarring 第4期：cirrhosis PBC的实验室检查特征 (无论有无黄疸) 血沉加速 血清GGT、AKP等胆道酶上升 总胆固醇增加 抗线粒体抗体高频度、高力价阳性 PBC的病型分类 s-PBC一般多以皮肤搔痒感和黄疸作 为初发症状。 a-PBC缺乏自、他觉症状,常在健康体 检或因其他疾患的症状作为初发症 状而被发现。 a-PBC除一部分可演变发展为s-PBC 外,相当部分可始终保持无症状的状 态,其生存率与一般成人无异。 混合性PBC Overlapping syndrome(Popper):临床上 表现为CAH，但组织学上有CNSDC所 见，并且AMA阳性。 Mixed type(Berg):将AMA亚型中的抗 M2及抗M4进行血清学分类，CAH PBC Mixed type较之谨有抗M2阳性的 PBC，其组织学的进展更快。 混合型PBC(经历病案) 某病例于1999年1月因手术切 除直肠绒毛状腺瘤,开腹时见肝脏表 面有散在结节，病理学却诊断为 CAH。但临床上显示PBC的所有特 征。 PBC的常见合并症 干燥综合征 类风湿性关节炎 慢性（桥本）甲状腺炎 多发性肌炎 全身性系统性红斑狼疮 CRST综合征，等 PBC的诊断标准 PBC的诊断(日本) 组织学有CNSDS表现者。 AMA阳性，组织学上虽无CNSDS 之所见，但与PBC的组织像并不矛 盾者。 虽无机会观察组织学，但AMA阳性 ，并且从临床表现及其经过可以考 虑为PBC者。 v符合以上一项即可诊断为PBC。 关于PBC诊断方案 病理组织学以第1期的慢性非化脓 性破坏性胆管炎(NSDC)最具特征。 如果没有机会观察组织学,只要 AMA阳性, 并且临床特点符合PBC者,即 可作出临床诊断。 目前我国尚无统一的临床诊断标准, 为此自拟诊断方案以供探讨。 PBC的临床诊断方案（个人见解） 蒋健等.原发性胆汁性肝硬化诊断和治疗.美国中华杂志. 2001，7（2）：16 18 必须项目 （1）AMA阳性 （2）AKP、GGT等胆道系酶呈中度以上升高 附加项目 （1）中年或中年以上妇女 （2）ESR增快 （3）IgM上升 （4）Chol上升 具备必须项目中两项和附加项目中两项以上者;或具 备必须项目（2）和附加项目中三项以上者。 PBC临床诊断方案说明 1.AMA虽无特异性,但在PBC患者中的阳 性率约达90%,而在其他肝病中却甚低,因 此具有较大的诊断意义。如能测定AMA 亚型(M2),必将更加提高AMA在诊断和 鉴别诊断中的作用。 2.AKP、GGT等胆道系酶呈中度以上升高 且有无黄疸无关。 PBC临床诊断方案说明 3.PBC患者男女比例为1:10,且多为中 年或中年以上的女性。 4.国外文献报道PBC的IgM多有中度 以上增高。但临床既有轻度增加,也 有在正常范围以内的情况发生,因此 仅根据IgM异常与否难以轻易否定 PBC的诊断。 PBC患者的合并症及影像学检查 肝肿大；慢性肝损像；胆囊 炎结石症；脾肿大。 关节炎，口干燥，眼干涩；慢性腹泻 ；肾性尿崩；心脏扩大，T波改变；腹 壁及食管经脉轻中度曲张。 4 肝表面不整，呈肝硬化像； 胆囊炎；脾静脉扩张脾肿大 。 关节炎，口干燥，眼干涩；糖尿病； 脱发；3次骨折。 3 肝肿大；脾肿大。 关节炎，口干燥，眼干涩；慢性甲状 腺炎；口腔，舌溃疡呈周期性发作； 慢性浅表性胃炎；脱发；月经紊乱； 42岁绝经 2 肝肿大；肝多发小囊肿；胆 结石 关节炎，皮肌炎。 1 B超或CT检查合并症或伴随症病 例 PBC的临床研究 临床资料 收治时间：1999年6月至2002年12月 收治地点：曙光医院门诊及病房 患者情况：16例（女性15例，男性1例） 年 龄：4264岁，中位数52.5岁 病 程：113年，中位数4年 肝炎病毒：仅有1例HBV-M阳性 临床诊断依据 必须项目 （1）AMA阳性 （2）AKP、GGT等胆道系酶呈中度以上升高 附加项目 （1）中年或中年以上妇女 （2）ESR增快 （3）IgM上升 （4）Chol上升 具备必须项目中两项和附加项目中两项以上者;或具备必须 项目（2）和附加项目中三项以上者。 实验室检查项目 病毒学（A、B、C、D、E） 生化学（肝、肾功能） 血液学（血液常规、ESR） 免疫学（AMA、AMA-M2亚型、ANA、 免疫球蛋白） 影像学（ B超、CT、ERCP、胃镜） 治疗方法（西药） 1.全部病例均予熊去氧胆酸（ ursodeoxycholic acid，UDCA） 1315 mgkg-1d-1，分二次服用。 2.关节疼痛予氨甲喋呤（MTX）10 mg， 1次/周。 3.防治骨质疏松，予维生素AD丸，每天1 丸或两天1丸。 治疗方法（中药-辨证） 1.皮肤瘙痒属血热风燥者，治以祛风凉血 止痒，自拟“止痒方” 主之。 2.肝脾肿大等属血瘀者，治以活血化瘀， 自拟“软坚散” 主之。 3.肝区疼痛属阴虚气滞者，治以理气养阴 止痛，一贯煎加减。 4.慢性腹泻属脾胃虚弱者，自拟“止泻散” 主之。 治疗方法（中药-辨病） ALT升高为主者，予垂盆草冲剂或联苯 双酯片。 AST升高为主属热毒壅盛者，治以清热 解毒，自拟“解毒饮” 主之。 黄疸属湿热蕴积者，治以清利湿热，利 胆退黄，自拟“消黄散” 主之。 贫血和/或WBC下降者，予螺旋藻胶囊 。 症状、体征疗效判断方法 显效：症状或体征消失或减轻50以上 减轻：症状或体征消失或减轻2550 无效：症状或体征消失或减轻50%者记“有效”；其余记“ 无效”。 结果 治疗前实验室检查(1) 肝功能异常均以胆道酶中度以上升高为主 2倍 5倍 10倍 ALP 14(87.5) 6(37.5) 3(18.8) GGT 15(93.6) 13(81.3) 8(50.0) 治疗前实验室检查(2) 其它主要检查项目异常率 ESR 100.0% AST 93.6 GLB 81.3% ALT、TBIL、IgG 75.0 CHOL、IgM 62.5% AMA及M2 87.5 ANA 12.5 (其中1例AMA和ANA同时阳性) 治疗前症状和体征出现频度 出现频度在50.0以上的症状和体征计有： 乏力、皮肤瘙痒、关节疼痛、黄疸、脾肿大 等 皮肤瘙痒以手足心、背部为甚，昼轻夜重， 时有时无。 关节疼痛多位于肩、肘、膝等大关节。 治疗前后主要症状、体征出现频度一览表（%） 表2. 16例PBC患者治疗前后主要症状、体征等出现例数（百分率） 症状/体征治疗前 治疗后 显效有效无效 症状 乏力10（62.5）6 （60.0）4 （40.0） 瘙痒10（62.5） 10（100.0 ） 关节疼痛9（56.3） 9（100.0 ） 口干和/或眼干5（31.3）4 （80.0）1 （20.0） 肝区疼痛4（25.0）2 （50.0）2 （50.0） 口腔溃疡3（18.8）3（100.0） 腹痛3（18.8）3（100.0） 体征 脾肿大12（75.0）1 （8.3）2 （16.6）9 （75.1） 黄疸8（50.0）6 （75.0） 2 （25.0） 肝肿大6（37.5）1 （16.6）1 （16.6）4 （66.8） 食道静脉曲张5（31.3） 5（100.0 ） 门静脉系统扩张3（18.8） 3（100.0 ） 腹水3（18.8）3（100.0） 猖獗龋 3（18.8） 3（100.0 ） 既往病史 骨折3（18.8） 上消化道出血2（12.5） 症状性PBC和无症状性PBC 16例中有4例（25.0%）起病时仅有生化指 标异常，而无任何基于肝功能损害的自觉症状 或体征。 其中3例经过18年后逐渐出现了皮肤瘙 痒、巩膜黄染等症状或体征；1例始终无任何 主诉。 合并症 胆囊炎、胆结石 14例(87.5%) 干燥综合征 桥本氏甲状腺炎 2型糖尿病 恶性肿瘤各2例(12.5%) 扁平苔藓 皮肌炎 银屑病 肾性贫血 肺动脉高压症各1例(6.3%) 治疗效果实验室检查 经过中西医结合治疗912个月以后 1.ALP、GGT下降与治疗前相比在有显著差别 （P0.05），一般经治疗3个月即明显下降三 分之一左右，之后降幅趋小。 2.ALT、AST经治36个月即有明显下降（ P0.05），之后降幅亦逐步趋缓。 3.TBA、TBIL、CHOL等指标随着治疗时间的 增加呈逐渐下降趋势。 4.ESR、AMA等指标则没有明显变化。 治疗效果症状、体征 1.治疗对乏力、瘙痒、关节疼痛、口干或眼干 、肝区疼痛、口腔溃疡、腹痛等症状和体征 的总有效率（包括显效和有效）均为100， 其次有效为黄疸（75.0）。 2.治疗对肝脾肿大部分有效。 3.治疗对对猖獗龋、食道静脉曲张、门静脉系 统扩张等无效。 4.16例患者中死亡1例，死亡直接原因系“自发 性脑内血肿”。 病例分析 病例1 病例2 病例3 图3. 病例5加用中药“退黄散”前后TBIL、DBIL变化趋势 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 -4-30369 治疗时间（月） BIL(umol/L) 服用中药“退黄散” 服用UDCA 700mg/d TBIL DBIL 病例4 病例5 图5.2000年6月2001年6月病例7的ALP、GGT和CHOL变化趋势 100 200 300 400 500 600 700 800 900 2000.69122001.36 时间 ALP 、GGT(IU/L) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CHOL(mmol/L) ALP GGT CHOL 讨 论 PBC的临床快速诊断要点 PBC患者以中年以上的女性为主。女:男 比15:1，中位年龄52.5岁，这对临床诊断很有 参考价值。胆道酶呈中度以上升高是其肝功 能特点。据报道指出，96以上的患者ALP 有显著升高，但本研究发现其GGT升高幅度 较之ALP更加明显，半数患者呈10倍升高。 在上述基础上，若患者AMA及AMA-M2阳性 、ESR增快，CHOL增加，便可临床诊断为 PBC。 AMA在诊断PBC中的意义 PBC最具特征性的指标是血中出现AMA， AMA中的M2亚型具有特异性。 但即便在欧美人种的PBC患者中，AMA（ M2）也并非全部阳性，亚洲人系可能更低； 即使临床上AMA（M2）阴性，如其具备了 其它全部临床特征，也可诊断为PBC。 本研究16例中有2例即属于这种情况。 ESR,CHOL,IgM 在诊断PBC的重要参考作用 ESR在所有PBC患者均有增快 CHOL、IgM也大多异常 这些指标应该作为PBC疑似患者的检查内容。 PBC的常见症状与体征 国外有报道认为PBC的首发症状 常为疲劳，而具有特异性的症状是皮 肤瘙痒（我们并未发现瘙痒的程度与 胆汁淤积、胆汁酸水平有何联系）。 其它比较多见的有关节疼痛、黄疸 及肝脾肿大。 无症状型PBC的临床特点 无症状型PBC的概念是：患者的实 验室检查符合PBC的特征，但没有任何 症状与体征。 国外报道有60%的PBC病例在确诊时 尚无症状，但血中可测到AMA。 本研究16例中有2例即属这种情况 。在追问病史、查询记录和临床观察过 程中，发现共有4例AMA阳性和/或肝 功能异常先于症状和体征出现。 PBC与肝炎后肝硬化的鉴别诊断 除了AMA（M2）等实验室检查和症状 、体征、合并症外， PBC与肝炎后肝硬化的 鉴别诊断尚有以下几点： 1.在PBC患者，相对于ALP、GGT中度以上的 显著升高而言，ALT、AST的异常较轻微。 2.PLT在肝炎后肝硬化均有不同程度的下降； 而在PBC患者多不降低。 3.PBC患者肝肿大较明显，且容易出现门脉高 压症候。 UDCA是治疗PBC的有效药物 PBC是一种累及多系统多器官的 自身免疫性疾病，病因和发病机制 尚未完全明确，临床表现复杂多样 ，非专方专药可以收效。现在比较 一致的看法是使用皮质激素和/或免 疫抑制剂多无效，该病种更适合以 UDCA为主的中西医结合治疗。 UDCA治疗PBC的机理 PBC由于胆管的破坏导致了肝细胞内疏 水性胆汁酸的滞留，从而使肝功能渐进性受 损。 UDCA可以促进肝细胞内胆汁酸向胆小 管内转移，降低肝细胞内疏水性胆汁酸水平 ，稳定细胞膜结构，还可能参与了免疫调节 ，延缓组织学进展。 我们临床上观察到UDCA对降低ALP、 GGT有效，尤其是在治疗的最初3个月内。 PBC的中医病因、病机与治疗 垂盆草冲剂、联苯双酯不仅降低ALT 中药垂盆草冲剂、联苯双酯能 有效抑制ALT的异常增高。 曾有数例患者即使不中断服用 UDCA，若中途自行停止服用这些 降酶中药制剂，随着ALT、AST的 增高，ALP、GGT也有所上升。 “解毒散” 抑制AST活性值得研究 中药降酶制剂一般对降 低AST效果不明显，对此服 用“解毒散”有一定疗效，值 得深入研究。 “消黄散”消退PBC黄疸有效 UDCA虽能使TBIL有所下 降，但难以降至正常以下。对此 投予“消黄散”则疗效显著，可使 TBIL降至正常水平，唯有一定 的消化道副作用，且停药后又会 有所反复。 PBC的皮肤瘙痒可治 “止痒方”在七天之内能 显著消除PBC患者的皮肤 瘙痒，屡用屡效，再投再 效。 “软坚散” 、“止泻散”的作用 “软坚散”对降低球蛋白乃至在早期延 缓肝硬化的发展似显现出一定的作用。 “止泻散” 对PBC患者慢性腹泻疗效明 显。 螺旋藻在PBC中的用法 乏力、轻度贫血、WBC及PLT下降者 中药健脾补肾法和/或螺旋藻胶囊有疗效。 防治口腔溃疡反复发作 螺旋藻胶囊与万应胶囊辨证联合使用有效。 中药辨病（西医之病）论治例举 “解毒饮” AST增高而属热毒壅盛者 “消黄散” TBIL持续难降者 垂盆草冲剂、联苯双酯ALT中度以上升高者 “软坚散”球蛋白增高并肝脾肿大者 螺旋藻胶囊WBC或Hb降低者 中药辨病（中医之病）论治例举 鼻衄山栀、生地 齿衄蒲黄、藕节、茜草根、侧柏叶 便血茅根、槐花、地榆炭、荆芥炭、仙鹤草 关节疼痛威灵仙、鸡血藤、豨签草、十大功 劳、海风藤、羌活、独活、川草乌 泄泻“止泻散” 胁痛“胁痛散” 中药辨病（中医之病）论治例举 耳鸣黄芪、细辛、灵磁石、石菖蒲、黑木耳 口苦口臭连翘、芦根 腰膝酸软黄芪、补骨脂、杜仲、川断、狗脊 下肢痉挛抽筋淮牛膝、木瓜、生苡仁、白芍 大便干结芦荟、皂角、牵牛子 失眠酸枣仁、合欢皮、夜交藤、展灯芯 口疮辨证论治方药举例 素有正气不足，复有邪毒内壅扶正祛邪： 螺旋藻胶囊与万应胶囊合用。 辅以外治法 黄白散（回春卷五） 黄柏，孩儿茶， 枯矾，研为细末，待漱口后外敷患处。 细辛研末醋调贴肚脐。 PBC的常见症状及中医证型频度 倦怠乏力(62.5) 皮肤瘙痒(62.5) 骨节疼痛(62.5) 身目尿黄(50.0) 不寐多梦(37.5) 口干眼干(31.3) 胁痛(25.