四环素类氯霉素与合成抗菌药课件

1、 林可霉素类、多黏菌素类和万古霉素类各自 的主要特点是什么？ 2、氨基糖苷类抗生素的抗菌作用、临床应用和 不良反应各是什么? Review 第37章 四环素类和氯霉素类抗生素 (Tetracyclines and Chloramphenicols） 第38章 人工合成抗菌药 （Artificial synthetic antibacterial drugs） The department of pharmacology：辛志伟 To be master：四环素类、氯霉素和喹诺酮类的 抗菌作用、临床应用和不良反应。 To be familial with：磺胺类药物与TMP合用的原 理。 To be known：四环素类与氯霉素的体内过程特 点；其他合成抗菌药的作用特点与临床应用。 Purpose and Requirement 第37章 四环素类与氯霉素类抗生素 第1节 四环素类（Tetracyclines） 【分类】 天然品：四环素、土霉素、地美环素（去甲金 霉素）、金霉素等。 半合成品：多西环素、米诺环素等。 Tetracyclines 2 【理化性质】 为酸碱两性化合物，可与酸或 碱形成盐。临床常用其盐酸盐（在酸性环境中 较稳定）。脂溶性：半合成品天然品。 【体内过程】 【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）： （1）大多数细菌：对G+菌作用G-菌；对G+菌 青霉素；对G-杆菌氨基甙类、氯霉素；对 部分厌氧菌有效；但对绿脓杆菌、结核杆菌、 伤寒杆菌无效。 Tab. Tetracyclines 3 （2）放线菌：青霉素。 （3）“四体” ：对支原体、立克次氏体、衣原体 （砂眼衣原体除外）作用较强；对螺旋体 青霉素。 （4）阿米巴小滋养体：间接抑制。 2、抗菌作用机制： （1）抑制菌体蛋白质合成：作用于30S亚基， 抑制70s始动复合物的形成及aa-tRNA进入A位 ，阻止肽链延伸。 （2）增加细菌胞膜通透性。 Tetracyclines 4 3、抗菌作用特点：快速抑菌剂（低抑高杀）。 4、耐药性：缓慢产生。天然品间完全交叉耐药 ，但耐天然品者对半合成品仍敏感。 耐药机制： （1）增强核糖体保护蛋白基因表达 （2）细菌对本类药物的摄入减少或增加泵出。 （3）产生灭活酶 【临床应用】 Tetracyclines 5 1、细菌感染：敏感菌（包括耐药金葡菌、丙 酸杆菌）引起的轻、中度感染，如痤疮等； 对霍乱、布氏杆菌病、鼠疫、炭疽、幽门螺 杆菌感染可作首选药（一般选多西环素）。 2、放线菌病：可作次选药。 3、支原体肺炎：首选四环素。 4、立克次氏体感染：斑疹伤寒、鼠伤寒、Q热 、恙虫病等，首选多西环素。 5、衣原体感染：鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿 ，首选多西环素。 Tetracyclines 6 6、螺旋体感染：可作次选药。 7、轻度阿米巴痢疾：选用土霉素（疗效优于其 它四环素类药）。 【不良反应】 1、局部刺激：口服有消化道反应，宜饭后服； 不宜肌注（可致局部坏死）；静注或静滴可 致静脉炎，不可外漏。 2、二重感染：大量久用时出现，尤多见于老年 、体弱、儿童或久用糖皮质激素者。多西环 素较少见（在肠道中多以无活性的结合物或 络合物形式存在）。 Tetracyclines 7 3、影响骨牙生长：多西环素较少见，8岁以内 儿童忌用。 4、其它：大量久用可致严重肝损害或加重 原有肾损害；维生素B、K缺乏；过敏及 光敏反应；婴儿颅内压升高、先天性白内 障、畸胎等；前庭反应（头昏、眩晕、恶 心、呕吐等），以米诺环素多见。 【常用药物】Tab. 【体内过程】 吸收：口服吸收快而完全，肌注吸收慢。 分布：广，其在脑脊液中浓度高（可达血药 浓度的45%99%）。 消除：主经肝代谢（与葡萄糖醛酸结合）后 随尿排出，尿中原形约5%15%（已达有效 浓度），t1/21.53.5 h，有效浓度可维持68h 。 第2节 氯霉素类 ( Chloramphenicols ) Chloramphenicols 2 【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）： （1）多数细菌：其中对G+杆菌、球菌青霉 素、四环素类；对G-杆菌中的伤寒、副伤寒 杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌，痢疾杆菌作 用很强，其它则氨基甙类，四环素类； 多数厌氧菌。但对铜绿假单胞菌、结核杆菌 无效。 （2）“四体”：对砂眼衣原体作用较强；对立 克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体四环 素类。 Chloramphenicols 3 2、抗菌作用机制： 抑制菌体蛋白质合成（ 作用于50S亚基，抑制肽酰转移酶，阻止肽 链延伸）。其作用位点与大环内酯类及林可 霉素类接近，合用可产生拮抗作用。 3、抗菌作用特点：快速抑菌剂。 4、耐药性： 产生缓慢且不稳定（停药后可 自行消失）。大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆 菌多见；伤寒、副伤寒杆菌，金葡菌少见。 耐药机制： （1）产生钝化酶：氯霉素乙酰转移酶 Chloramphenicols 4 （2）降低胞膜的通透性：使菌体内药物浓度降低 。 【临床应用】 一般不作首选药 1、耐药菌引起的严重感染：包括化脓性脑膜炎。 2、伤寒及副伤寒：多首选氟喹诺酮类及第三代头 孢菌素类，也可选用本品 3、立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。 一般用于8岁以下儿童、孕妇或对四环素类过敏 者。 4、其它：眼科感染；或与它药合用于厌氧菌引起 的感染。 Chloramphenicols 5 【不良反应】 1、抑制骨髓： （1）可逆性血细胞减少：与其抑制造血细胞线 粒体蛋白合成有关；与剂量、疗程有关，及 时停药可恢复。 （2）不可逆再生障碍性贫血：属变态反应，死 亡率高。 防止措施： 严格适应症，避免滥用；剂量 1g/d，疗程2月（一般7天）；勤查 血象：34天一次。 Chloramphenicols 6 2、灰婴综合症：表现为呼吸、循环衰竭，新生 儿、出生2周内的早产儿不宜使用，必要时剂 量25mg/Kg.d。 3、其它：胃肠反应；二重感染（较少）；过敏 ；神经系反应（视神经炎、周围神经炎、中毒 性精神病等）；可致G-6-PD缺乏者出现溶血性 贫血。 【常用药物】 氯霉素：常用。 甲砜霉素：体内不代谢，主以原型经肾排泄。不 良反应似氯霉素，但未见再生障碍性贫血和灰 婴综合征。 第38章 人工合成抗菌药 (Artificial synthetic antibacterial drugs ) 包括：喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄胺嘧啶、硝 基呋喃类 第1节 喹诺酮类 （Quinolones） 一、发展简况 二、各代药特点 三、第三代喹诺酮类药物 Tab. Tab. 人工合成抗菌药 2 【体内过程】 吸收：口服吸收良好，但富含Fe3+、Ca2+、Mg2+ 的食物可降低其生物利用度。 分布：血浆蛋白结合率低（40%）；Vd值大（ 100L）；某些组织（肺、肾、前列腺、尿 、胆汁、粪便、巨噬细胞、中性粒细胞）浓 度高于血浆，但脑脊液、前列腺液、骨中浓 度低于血浆。 消除：部分肝代谢、部分原形经肾排出。 人工合成抗菌药 3 【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）：G+、G-、铜绿假单孢菌、结 核菌、军团菌、厌氧菌、支原体、衣原体 2、抗菌力：强（为杀菌剂）， MIC：MBC1 ：24倍 3、抗菌作用机理： 抑制DNA回旋酶（G-菌）和拓扑异构酶 （G+菌）抑制DNA的复制、 转录、损伤修 复。 人工合成抗菌药 4 人体的拓扑异构酶在功能上与细菌DNA 回旋酶相似，但喹诺酮类对之影响很小，故 毒性较低。 4、耐药性：可耐药，同类间有一定交叉耐药。 常见的耐药菌包括金葡菌、肠球菌、大肠杆 菌、铜绿假单胞菌。 耐药机理：1）改变靶位（DNA回旋酶）结构 ：gyrA基因突变；2）降低菌体内药物浓度： 膜孔蛋白OmpF基因失活降低外膜对药 物的通透性； nor A蛋白基因过度表达药 物泵出增加。 人工合成抗菌药 5 【临床应用】 可广泛用于敏感菌引起的全身 或局部感染。如泌尿生殖系、消化系、呼吸系 、骨和关节、皮肤和软组织感染、外科感染及 五官科感染。 【不良反应】 1、消化道反应（3%-17%）：恶心、呕吐、食 欲下降、腹痛、腹泻等，与剂量有关。 2、神经系统症状：头痛、眩晕、幼觉、谵妄、 惊厥等，与茶碱类或非甾体抗炎药合用时易发 生。 人工合成抗菌药 6 3、过敏反应：药疹、瘙痒、红斑、光敏性皮炎 等，用药期间应避阳光直射。 4、对幼年动物软骨和关节的损伤：关节痛、关 节肿胀等，孕妇及青春期（18岁）前儿童忌 用。 【药物相互作用】 1、含钙、镁、铝等金属离子的抗酸药可降低本 类药物的生物利用度。 2、依诺沙星、环丙少星能抑制茶碱代谢，升高 其血药浓度并延长其半衰期。 人工合成抗菌药 7 【常用药物】 第2节 磺胺类（Sulfonamides， SNs） 是最早用于临床的人工合成抗菌药。 【结构】 对氨基苯磺酰胺 【分类】 【体内过程】 吸收：口服吸收快而完全，注射其钠盐吸收更 快。 Tab. Fig. Tab. 人工合成抗菌药 8 分布：广，均可与血浆蛋白结合，其中SD最低 （仅25%），故在脑脊液中浓度较高，适用 于流脑。 消除：主经肝乙酰化代谢。磺胺类药及其乙酰化 物在尿中溶解度不同，其中SD、SMZ溶解 度较低，易在酸性尿中析出结晶而损害肾脏 。碱化尿液可增加其溶解度。各药经肾排泄 时，因脂溶性不同，重吸收率也不同，故半 衰期也不同。 【抗菌作用】 1、抗菌谱（广）： （1）多数细菌（G+、G-）：金葡菌、溶血性链 球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感 杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、肺炎 杆菌等对之敏感。此外，SMZ对伤寒杆菌； SML、SD-Ag对绿脓杆菌也有效。 （2）其它病原体：沙眼衣原体、放线菌、疟原 虫等。 2、作用机制： 抑制二氢喋酸合成酶抑制叶酸代谢 人工合成抗菌药 9 Fig. 人工合成抗菌药 10 3、作用特点： （1）慢效抑菌：不能对抗已合成的四氢叶酸； PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力SNs 500015000倍。 （2）脓液、坏死组织（含大量PABA）和普鲁 卡因（可分解为PABA）可降低其疗效。 4、耐药性：易产生，同类药间完全交叉。 耐药机制：改变代谢途径（直接利用外源性叶 酸；产生更多二氢叶酸合成酶；产生更多 PABA）。 人工合成抗菌药 11 【临床应用】 各种敏感病原体引起的各种感染 （首剂加倍、维持一定时间、与TMP合用）。 1、全身感染选全身用药类：流脑首选SD；尿路 感染宜用短、中效类；其它多用SMZco。 2、肠道感染一般用肠道用药类：重者(有毒血症 者)加用全身用药类。 3、局部感染：眼部宜用SA；创面宜用SD-Ag、 SML。 【不良反应】 1、肾损害：SDSMZ其它。 防治：多饮水；加服等量碳酸氢钠；定期查尿 常规；老年、肝肾功不良、脱水休克者慎用。 2、过敏：可致皮疹、药热，偶见多形性红斑、 结节性多发性动脉炎、剥脱性皮炎。同类药间 有交叉过敏。 防治：询问过敏史；除局部用药类外避免局部 用药；一旦过敏，停药、抗过敏。 3、血液造血系统损害：可致白细胞减少、血小 板减少、再生障碍性贫血，对G-6-PD缺乏者 可致溶血。 人工合成抗菌药 12 人工合成抗菌药 13 防治：勤查血象；注意观察（咽痛、发热、苍 白、出血）；一旦出现，立即停药。 4、其它：诱发或加重黄疸（临产妇、新生儿、 早产儿禁用）；消化道反应；神经系症状。 【常用药物】 第3节 甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP） 【主要特点】 1、抗菌谱似磺胺类，而抗菌力较强。 Tab. 2、作用机理为抑制二氢叶酸还原酶。 3、单用易耐药，但与磺胺类、四环素、红霉素、 庆大霉素、卡那霉素等合用，有增效作用（双 重阻断叶酸合成，即增效又减少耐药性的产生 ）。 4、不良反应较少：久用可致叶酸缺乏；有动物致 畸作用。 【含TMP的复方制剂】 人工合成抗菌药 14 Tab. Fig. 【主要特点】 1、抗菌谱广：除变形杆菌、绿脓杆菌外，多数 细菌对之敏感。 2、抗菌机理不详。 3、细菌对之不易耐药，且与其它药无交叉耐药 。 4、不良反应较多：消化道反应、外周神经炎、 过敏、致G-6-PD缺乏者出现急性溶血。 【常用药物】 第4节 硝基呋喃类（Nitrofurans） Tab. 1、四环素类和氯霉素类：均属广谱抗生素，其 抗菌谱包括：大多数细菌、放线菌、“四体”及 阿米巴原虫。因其不良反应较多较重，故不主 张广泛使用。 2、人工合成抗菌药：氟喹诺酮类现在临床上应 用非常广泛；磺胺类最常用的是复方新诺明； 硝基呋喃类中呋喃妥因主用于尿路感染，呋喃 唑酮主用于消化道感染。 Summary 1、为什么不能广泛使用四环素类和氯霉素类 抗生素? 2、四环素类与氯霉素类有何异同（在抗菌谱 、抗菌作用机制、体内过程、不良反应等方 面）? 3、磺胺类药物与TMP合用的药理学依据是什 么? 4、第三代喹诺酮类药物有什么特点？ Questions To prepare Lessons for Next Class 第39章 抗结核病药 第40章 第1节 抗真菌药 四环素类药物体内过程比较 类别类别常用品种口服吸收分布消除 天然品 半合成品 四环环素、土 霉素、地美 环环素（去甲 金霉素）、 金霉素等 多西环环素、 米诺环诺环 素等 。 不完全。食物、 抗酸药药、抑制胃 酸分泌药药、2或3 价金属离子可降 低其吸收；吸收 限量(0.5g/次)。 快而完全 较较广。易入胸、腹腔 ，胎儿循环环，乳汁。 胆汁中浓浓度为为血药药 浓浓度的1020倍，易 沉积积于骨、牙中， 脑脑脊液中浓浓度为为血 药浓药浓 度的10%。 同上，但在脑脑脊液中 浓浓度为为血药浓药浓 度的 25%。 主以原形 经肾经肾 排泄 主经经肝代 谢谢后随胆 汁排泄， 尿中原形 少。 Back 常用四环素类药物 四环环素多西环环素米诺环诺环 素 抗菌力 t1/2(h) 不良反应应 应应用 + 6-9 多 因耐药药菌多 已少用 + 14-22 少 首选选 + 14-18 少,易致前庭 反应应 主用于治疗疗 酒糟鼻、痤 疮疮等 Back 四环素类与氯霉素类的比较 比较项较项 目四环环素类类氯氯霉素类类 抗菌谱谱 不敏感病原体 作用靶位 抗菌特点 重要不良反应应 多数细细菌、“四体” 、阿米巴原虫 绿脓绿脓 杆菌、结结核杆 菌、伤伤寒杆菌 30S亚亚基 速抑，偏重于G+菌 二重感染、骨牙损损 害 多数细细菌、“四体” 绿脓绿脓 杆菌、结结核杆 菌 50S亚亚基 速抑，偏重于G-菌 骨髓抑制、灰婴综婴综 合征 Back 喹诺酮类药物的发展简史上市时时 间间 代别别代表药药 20世纪纪 60年代 70年代 80年代 90年代 第一代 第二代 第三代 第四代 萘啶萘啶 酸 吡哌哌酸 诺诺氟沙星、环环丙沙星、氧氟沙星、氟罗罗沙 星 莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 Back 各代喹诺酮类药物的特点 代别别第一代第二代第三代第四代 代表药药 抗菌谱谱 抗菌力 组织浓组织浓 度 耐药药性 应应用 不良反应应 萘啶萘啶 酸 G- + 低 + 尿路 少 吡哌哌酸 G-、绿脓绿脓 + 低 + 泌尿、消 化 少 氧氟沙星 G+、G-、绿脓绿脓 、结结核、厌厌氧 + 高 + 全身 较较多 莫西沙星 似第三代 + 高 + 全身 光敏反应应下 降 Back 第三代喹诺酮类常用药物 药药物主要特点 诺诺氟沙星 依诺诺沙星 环环丙沙星 氧氟沙星 洛美沙星 氟罗罗沙星 司氟沙星 血药浓药浓 度低而尿及肠肠道浓浓度高，仅仅用于无并发发症的泌尿道、 肠肠道感染。 血药药及组织组织 中浓浓度较较高，仅仅用于淋病、泌尿道、肺部感染。 体外抗菌作用最强，抗菌谱谱广，且对对耐氨基甙类甙类 、第三代头头 孢孢菌素类类者仍有效，但对对多数厌厌氧菌无效。 痰、尿、胆汁中浓浓度高，对对包括结结核杆菌在内的多种细细菌有 效，但多数厌厌氧菌不敏感。 抗菌谱谱广，体内抗菌力强