急性肾损伤的定义诊断及治疗进展课件

急性肾损伤的定义、诊断 及治疗进展 梅长林 解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科 2007-9-20 ，中国 郑州 主要内容 v命名及定义 v诊断标准 v预防和治疗 v小结 什么是急性肾衰竭？ v肾功能突然下降且持续存在，导致含氮和非含氮废物在 体内蓄积而引起的综合征。 -Lameire N, et al. Lancet 2005; 365: 41730 v多年来诊断标准不统一，目前出版的文献中有30多种关于 AKI/ARF的定义 2003前关于AKI/ARF定义举例 StudyDefinition Tuttle 2003 25% increase in Scr level 48h after surgery compared to baseline Metha 2002For pts with no history of kidney disease BUN 40 mg/dl (14.3 mmol/L) or Screat 2.0 mg/dl (177umol/L). For others a sustained rise in Scr of 1 mg/dl (88.4 umol/L)or more compared to baseline Metnitz 2002the need for renal replacement therapy Lewis 2000urine output 1%. Hirschberg1999Rise in Scr from a baseline value of less than 1.8 to 3.o mg/dl or greater or an acute decreas in CrCl to 25 ml/min or less following surgery, trauma, hypotension or sepsis Gastaldell2000need for dialysis Phu 2002need for urgent RRT Acker 2000Doubling of Screat within 24 hrs Behrend 1999If Screat 2 mg% increase in Screat of at least 1.5 mg% PICARD研究 v美国、多中心、观察性队列研究 v观察对象：ICU 618名ARF患者 vARF定义： 新发AKI/ARF：基线血肌酐低于1.5mg/dl时，肌酐上升0.5mg/dl A on C：基线血肌酐1.5mg/dl但25 尿量50 尿量300% 或4.0mg/dl且 急性升高0.5mg/dl GFR75 尿量4周 终末期肾病3个月 GFR标准（Scr）尿量标准 Failure Loss ESKD 高敏感性 高特异性 图1：AKI/ARF的RIFLE分级诊断标准 AKIN vAcute Kidney Injury Network v2005年9月阿姆斯特丹第一次会议，基于RIFLE标 准制定了AKI的分期诊断标准 v2006年温哥华第二次会议，内容尚未发布 AKIN 关于AKI的分期诊诊断标标准 分 期Scr标准尿 量 1期 Scr增加26.4umol/L(0.3mg/dl)或增 至基线的150-200(1.5-2倍) 6小时 2期 增至基线的200-300（2-3倍） 12小时 3期 增至基线的300以上(3倍) 或 Scr354umol/l(4mg/dl), 且急性 增加44umol/l(0.5mg/dl) 24小时 或 无尿12小时 AKI分期与RIFLE的主要区别 1 去掉了Lost 和ESRD级别 3 Scr水平增加 26.4umol/L(0.3 mg/dl)可作为 AKI 1期的诊断 依据 2 去掉了GFR降 低的标准 肌 酐 v肌酐比BUN特异，对于个体来说，肌酐翻倍反映GFR大约下降50 v在急性状态下，GFR的评估困难，因此，Scr的相对变化较测量GFR更能反应 患者是否存在AKI v不同个体，特定Scr值反映不同GFR 1.5mg/dl(133mmol/L)3.0mg/dl(265mmol/L) 黑人年轻男性GFR7735 白人老年女性GFR3616 Scr的绝对值存在很大的个体差异，不能准确反映GFR Scr变化与死亡率相关 Chertow GM ,et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16 (7): 33653370. Scr变化与住院费用增加 Chertow GM ,et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16 (7): 33653370. Scr的变化能否准确代表肾功能？ v 肌酸（98%存在于肌肉） 肌酐 肝脏代谢 危重病患者 肝功能受损肌肉减少 肌酐 v 肌酐除被肾小球滤过外，可被小管分泌；当血清肌酐升 高 时，小管分泌更多，常高估患者的肾功能 尿 量 v进水量 v饮食：茶、咖啡、酒 v不显性丢失（气温、体温） v下尿路是否通畅 v肾功能 AKI的治疗窗 Therapeutic window + sensitive biomarker creatinine GFR High riskPrerenal AKIAKI Sang Kyung Jo, et al. CJASN 2007, 2:356-365 新的AKI生物标记物(biomarker) v半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (cystatin C) v肾损伤分子1（KIM-1） v中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL） v钠氢交换子3（NHE3） v白细胞介素18（IL18） v N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG） Cystatin C 来源来源 有核细胞以恒定的速率产生并释放 入血，不需按照年龄、性别、种族 或肌肉量校正其生成率 诊断诊断 原理原理 自由地在肾小球滤过，并在肾小管 重吸收和代谢，但不能被肾小管分 泌，属肾功能检测标记 优缺点优缺点 可比Scr早12天检测到AKI 应用造影剂后比Scr升高得更快 最终临床价值尚未得到肯定 肾损伤分子-1(KIM-1) 来源诊断原理优点局限性 肾小管上皮细 胞膜上1型跨 膜糖蛋白，近 年发现在耳蜗 毛细胞膜上也 有分布 缺血及肾中毒 损伤时高表达 ，胞外段脱落 至尿液中，属 肾损伤检测标 记 敏感性高：缺血 12h即可升高 特异性高：具有 较好的组织分布 特异性 目前尚无商业性 诊断试剂盒，所 以尚无法进行大 规模临床评价 NGAL v结合在明胶酶上的25KD蛋白质，最早发现于粒细胞内，生 物学特性复杂 v缺血性损伤可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿 中NGAL浓度增加 缺血和脓毒血症引起AKI患者尿NGAL升高达正常100倍 在儿童心脏手术心肺旁路建立2小时后尿中NGAL高水平表达可预示 AKI的发生 预示移植肾功能延迟恢复 vAKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早24天，敏感性100 ，特异性98 NHE3 v近端小管含量最丰富的顶端膜钠转运子，在肾小管损伤后 通过胞吐形式进入尿液中 vNHE3可以鉴别AKI的不同病因如肾前性氮质血症、梗阻性 肾病和尿路感染等，尤其在鉴别肾性和肾前性AKI方面比 FENa更有效 v缺点：检测方法复杂（超速离心法和Western blot） IL-18 v属前炎症因子，缺血时受损近端小管释放入尿 v临床研究：与肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾功能不 全、肾病综合征及正常人比较，AKI患者尿中IL18显著 升高；在移植肾功能延迟恢复患者尿中也显著升高 vNGALIL18有助于AKI早期判断： NGAL：损伤后2小时达到高峰 IL18：损伤后12小时达到高峰 Scr：损伤后48小时后才开始升高 NAG v反映近端小管损伤的标志 v小样本研究显示AKI中升高，并能鉴别AKI 和CKD，仍需进一步临床研究 新型生物标记物与临床诊断 v目前尚无任何一种生物标记物能确切诊断AKI v诊断AKI仍以Scr变化和尿量为依据 v新型生物标记物需广泛临床研究来验证其可靠性 Bellomo R , et al. Crit Care. 2004 , 8(4): R204-212. 主要内容 v命名及定义 v诊断标准 v预防和治疗 v小结 AKI的预防和治疗 v一级预防：指原有或无慢性肾脏病（CKD）患者， 无急性肾损伤（AKI）证据时，采取措施预防AKI 的发生 v二级预防：指已有一次肾损伤情况下，预防再次损 伤。初次损伤进展时很难区分初次与再次损伤，预 防目标是减轻初次损伤，防止再次损伤 AKI的危险因素 Sepsis 低血压/休克 容量减少 横纹肌溶解 心脏血管手术 非肾脏器官移植 腹腔间隔综合征（ACS） 机械通气 老年人 糖尿病 慢性肾脏病 心衰 肝衰 低白蛋白血症 动脉血管疾病 男性 种族 造影剂 抗生素 化疗药物 NSAIDs Baseline risksAcute clinical conditionsNephrotoxic agents AKI的病理生理过程 血流动力学 炎症 内皮细胞 功能紊乱 凋亡/增殖 尿流动力学 氧化应激 透析非透析 非透析 透析 干预疾病病理生理过程 血流动力学 炎症 内皮细胞功能紊乱 增殖/凋亡 氧化应激 尿流动力学 为综合治疗提供保障 清除毒素 其他脏器支持 一体化治疗 循证医学的水平与依据 证据水平 随机研究。假阳性与假阴性率低（即统计力度高） 随机研究。假阳性率高或统计力度低 非随机共点（concurrent）队列研究 非随机历史队列研究 系列病例，个案报告，专家意见 推荐级别 A 至少有2个 级水平研究 B 仅有1个级水平研究 C 级水平研究 D 至少有1个级水平研究 E 仅有级或级研究 ADQI第4次会议 关于AKI一级、二级预防的推荐 （） 非药物方案 v尽可能避免使用肾毒性药物 v早期积极液体复苏可减轻肌红蛋白尿的肾毒性， 预防ARF（D级） v高危病人（糖尿病伴肾功能不全）应使用非离子 等渗造影剂（、C级） v造影剂性肾病，等渗水化优于低渗性（Grade A） v在重症患者中，胶体未显示优于晶体（Grade A） vHCO3或许优于NaCl（Grade B） v口服水化有效性不如静脉水化（Grade C） 非药物方案 一致意见及临床推荐 v没有特殊生理学标标志显显示患者有足够够的肾肾灌注压压 v应应避免严严重低血压压，应应保证证 SBP80mmHg, MAP 65mmHg(Leval III) v当需要用升压药收缩全身扩张血管时，去甲肾上腺素首选 （Grade C） v改善局部血流量的药物（多巴胺、利尿剂、ANP等）不能 影响ARF自然病程，不应试图用药物扩张肾脏血管（ Grade A） 药物方案 v袢利尿剂 v甘露醇 v利尿钠肽（ANP，BNP，urodilatin） v多巴胺激动剂 v腺苷激动剂 vN乙酰半胱氨酸 袢利尿剂 vHarger等在一RCT研究中发现，胸、腹主动脉手术后，应 用呋赛米不能改善患者肌酐升高 vSolomon 和Lassnigg 发现，利尿剂增加造影剂及心脏术后 ARF的发生率 vKellum 等通过Meta-analysis发现，没有证据表明袢利尿 剂可降低ARF发生率和患者需透析治疗率，改善生存率。 甘露醇 v多个小样本RCT研究提示，甘露醇不能改善冠状动脉 搭桥、创伤性横纹肌溶解、血管手术、胆道手术后 ARF的发生 v在造影剂肾病中，认为甘露醇无效并可能有害 利尿钠肽（ANP，BNP，urodilatin） v4个大样本RCT研究表明，ANP和urodilatin不能预防 或治疗AKI vANP在非少尿型肾衰中可能有害 vBNP可用于治疗顽固性充血性心力衰竭，但没有证据 表明BNP可预防或治疗AKI v鉴于大部分利尿钠肽让人沮丧的结果，应避免BNP治 疗AKI的进一步临床研究 多巴胺激动剂 v低剂量多巴胺对AKI的预防和治疗无效 v以改善血压为目的使用多巴胺对改善肾脏预 后可能有利 v在一些小样本研究中，Fenoldopan（选择性 DA-1激动剂）对AKI的预防有效 Fenoldopam在AKI高危人群中的作用 （荟萃分析） vFenoldopam是多巴胺A1受体激动剂，增加肾皮质和外 层髓质血流量 v资料来自2005年10月以前BioMedCentral，Central， PubMed 16个随机研究1290例，622例用fenoldopam， 688例用安慰剂 Landoni G, et al. Am J Kidney Dis. 2007 , 49(1): 56-68. 结 果 vFenoldopam明显降低AKI的危险性（OR 0.43，95 CI 0.320.59， P0.001） v降低肾替代治疗的需要（OR 0.54，95 CI 0.340.84， P=0.007） v降低住院死亡率（OR 0.64，95 CI 0.450.91，P=0.01 ） v缩短ICU时间（权重平均差0.61天，95 CI 0.99 0.23，P=0.002） Landoni G, et al. Am J Kidney Dis. 2007 , 49(1): 56-68. 腺苷激动剂 v氨茶碱：有两个RCT研究认为有效，但研究中水 化状态未提及 v多数RCT研究得出阴性结果 NAC vNAC对减少造影剂应用后肌酐升高有益 v但进一步研究表明NAC不能改善患者生存率和需 要透析患者比率 vNAC可能增加体内肌酐肌酶的活性 v健康志愿者中，NAC可降低肌酐，但不影响 Cystatin C水平 高剂量NAC对心脏术后AKI预防的 II期临床研究 v设计：随机双盲安慰剂对照II期临床研究 v研究对象：60例心脏外科术后AKI高危患者 v干预方法：麻醉后给予NAC 300 mg/kg in 5%葡萄糖溶液 1.7 L ，静滴 v结果：2组在Scr增加、血Cystatin C增加、RRT时间、机 械通气时间、ICU时间和住院时间上均无统计学差异 Haase M, et al. Crit Care Med 2007, 35(5): 1324-1331 一致意见及临床推荐 v目前尚无有效的药物可用于AKI 预防和治疗 v在造影剂中肾病中，NAC可能有效，鉴于无更多 临床副作用，可在使用等渗性造影剂和水化的基 础上使用 研究推荐 v未来对AKI药物疗效的研究应使用更强的终点：如死亡、持 续肾衰竭48小时以上 v如果使用生化指标作为终点，需用另外无关的肾功能指标来 确定有效性 v鉴于药物疗效不满意，进一步用药物做防治研究需授权批准 v用利尿和肾血流动力学作为干预靶标失败，未来研究推荐使 用新的靶点（炎症、氧化应激、生长因子等） AKI的RRT vRRT是目前重症AKI治疗最重要方法 vAKI患者血流动力学更不稳定, 分解代谢旺盛 vAKI