帕金森病的研究进展课件

帕金森病的研究进展暨治帕金森病的研究进展暨治 疗指南（第二版）解读疗指南（第二版）解读 导言导言 帕金森病（ 帕金森病（ParkinsonismParkinsonism，PD)PD)是一种中老年常是一种中老年常 见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺 失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性 震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等自从震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等自从 年英国医生年英国医生James ParkinsonJames Parkinson首先描述起首先描述起 ，到现在已经经历了，到现在已经经历了四次认识上的飞跃四次认识上的飞跃但科研工但科研工 作者对它的研究一直是医学界的热点近年，作者对它的研究一直是医学界的热点近年， 研究的进展体现在基础和临床等多个方面，有着许研究的进展体现在基础和临床等多个方面，有着许 多突破性的成就多突破性的成就 四次认识上的飞跃四次认识上的飞跃 第一次：帕金森医生对该病的细致观察和描述；第一次：帕金森医生对该病的细致观察和描述； 第二次：认识到中脑，黑质细胞变性和纹状体多巴第二次：认识到中脑，黑质细胞变性和纹状体多巴 胺减少是产生症状的主要原因，并导致了胺减少是产生症状的主要原因，并导致了 应用左旋多巴治疗的新纪元；应用左旋多巴治疗的新纪元； 第三次：第三次：Lang-stonLang-ston等医生发现人工合成的神经毒等医生发现人工合成的神经毒 物甲基苯基，四物甲基苯基，四 氢吡啶（）产生帕金森症，为寻找环氢吡啶（）产生帕金森症，为寻找环 境致病因子打开局面；境致病因子打开局面； 第四次：世纪年代中期相继发现了一些与第四次：世纪年代中期相继发现了一些与 相关的基因突变，掀起了基因致病因子在相关的基因突变，掀起了基因致病因子在 发生中作用的研究热潮发生中作用的研究热潮 基础研究进展 基础研究进展 病理生化病理生化 病因病因及及发病机制发病机制 动物模型动物模型 临床研究进展 临床研究进展 临床表现临床表现 药物药物及外科治疗及外科治疗 基因治疗基因治疗 PD状态下，黑质致密部(substantia nigra pars ompact，SNc)中多巴胺(dopamine，DA)能 神经元变性，进而导致纹状体中DA水平降低,进 一步引起整个基底神经节环路功能的改变 ：黑 质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的 “路易小体”。纹状体内D1和D2受体出现超敏现象 ，且密度增加!。蓝斑(Locus ceruleus，LC)中去 甲肾上腺素(noradrenaline，NA)能神经元的大 量丧失，导致黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统 等脑区NA含量明显减少。PD患者脑中壳核、苍 白球等组织中5 羟色胺(5-hydroxytptamine，5- HT)含量也减少。 世纪年代，利血平动物模型，世纪年代，利血平动物模型， 模型模型 世纪年代，旋转模型世纪年代，旋转模型 世纪年代，模型世纪年代，模型 世纪年代，实验性免疫介导的黑质世纪年代，实验性免疫介导的黑质 损伤模型损伤模型 世纪，根据研究的目的及方法，选用不世纪，根据研究的目的及方法，选用不 同的动物模型进行研究同的动物模型进行研究 鱼藤酮鼠模型 异动症鼠模型异动症鼠模型 引起黑质能神经元变性的机制一直是探讨的课题，主要的 引起黑质能神经元变性的机制一直是探讨的课题，主要的 研究学说如下：研究学说如下： 1.1.氧化应激反应氧化应激反应性氧分子极不稳定，具有很强的毒性，性氧分子极不稳定，具有很强的毒性， 易与细胞的一些易与细胞的一些 组成成分相结合而将其氧化组成成分相结合而将其氧化 。研究发现，。研究发现，PDPD患者患者 中有大量的脂质过氧化反应和中有大量的脂质过氧化反应和DNADNA被氧化损害后所形成的产物被氧化损害后所形成的产物 ，因，因 此推测这个过程在此推测这个过程在PDPD状态下可能是增强的。状态下可能是增强的。 2.2.谷氨酸毒性谷氨酸毒性 谷氨酸在谷氨酸在PDPD等慢性神经系统损伤性疾病等慢性神经系统损伤性疾病 中发挥间接毒性作用，这就是中发挥间接毒性作用，这就是“ “间接兴奋性毒性假说间接兴奋性毒性假说” ”。根据此假说，。根据此假说， 如果细胞不能维持正常的膜电位，则易遭受兴奋性毒性损伤如果细胞不能维持正常的膜电位，则易遭受兴奋性毒性损伤 。实验。实验 证明，不管是在体还是离体情况下，阻断线粒体呼吸链都会引起兴证明，不管是在体还是离体情况下，阻断线粒体呼吸链都会引起兴 奋性毒性损伤。已有报道显示，奋性毒性损伤。已有报道显示，PDPD患者患者SNeSNe神经元的线粒体确实存神经元的线粒体确实存 在异常。在异常。 3.3.线粒体功能缺陷线粒体功能缺陷 具有毒性的具有毒性的1 1一甲基一一甲基一4 4一苯基吡啶离子一苯基吡啶离子 (1-methyl(1-methyl一一4 4一一phe“ylpyridiniumphe“ylpyridinium，MPP )MPP )可用于制备可用于制备PDPD模型。它模型。它 可与线粒体传递链复合体可与线粒体传递链复合体I I结合而阻断线粒体的呼吸，也可被转运至结合而阻断线粒体的呼吸，也可被转运至 血小板，抑制复合体血小板，抑制复合体I I 。在。在PDPD患者的黑质中发患者的黑质中发 现复合体现复合体I I的话性显著的话性显著 降低降低 。 4. 4. 细胞凋亡细胞凋亡 PDPD大鼠大鼠SNcSNc发现凋亡的细胞发现凋亡的细胞 核，这可能是由于谷氨酸的兴奋性毒性作用核，这可能是由于谷氨酸的兴奋性毒性作用 所诱发所诱发 。细胞培养发现，线粒体复合体。细胞培养发现，线粒体复合体I I抑制抑制 剂可诱发凋亡，而剂可诱发凋亡，而PDPD患者恰恰缺乏线粒患者恰恰缺乏线粒 体复合体体复合体I I 。所以，有人推测。所以，有人推测PDPD患者黑质神患者黑质神 经元的线粒体复合体经元的线粒体复合体I I活动减少可能使活动减少可能使sNcsNc细细 胞更易出现凋亡。胞更易出现凋亡。 5.5.遗传因素遗传因素 在意大利、希腊和德国的几在意大利、希腊和德国的几 个家族聚集性个家族聚集性PDPD病患者体内发现病患者体内发现4 4号染色体号染色体 上上n n一共核蛋白基因发生突变一共核蛋白基因发生突变, ,但是在占绝大但是在占绝大 多数的散发的多数的散发的PDPD患者中并未发现该基因突变患者中并未发现该基因突变 现象。因此遗传因素在现象。因此遗传因素在PDPD发病中的作用需进发病中的作用需进 一步研究。一步研究。 目前为止，对大多数散发性和大部分家 目前为止，对大多数散发性和大部分家 族性的来说，病因尚不明确流行的族性的来说，病因尚不明确流行的 理论是大多数是由环境因素和理论是大多数是由环境因素和基因因基因因 素素共同作用的结果最近的流行病学调查共同作用的结果最近的流行病学调查 显示，老龄，头外伤，长期暴露于除草剂显示，老龄，头外伤，长期暴露于除草剂 及除虫剂，脑力劳动是发病的危险因及除虫剂，脑力劳动是发病的危险因 子；而长期饮用咖啡则减少其危险性子；而长期饮用咖啡则减少其危险性 以往的研究认为，遗传因素主要与家族性以往的研究认为，遗传因素主要与家族性 PDPD相关，然而近年的研究发现在散发性相关，然而近年的研究发现在散发性PDPD的发的发 病过程中，遗传因素同样担当重要的角色。病过程中，遗传因素同样担当重要的角色。 中山大学附属第一医院基于目前已被克隆并与家族中山大学附属第一医院基于目前已被克隆并与家族 性性PDPD密切相关的密切相关的6 6个基因个基因(d(dsynucleinsynuclein、UCH-L1UCH-L1、 LRRK2LRRK2、parkinparkin、DJ-1DJ-1、jibberPINK1)jibberPINK1)的突变类型、突变的突变类型、突变 频率、病理特征、临床表型特点以及基于体内外功能研频率、病理特征、临床表型特点以及基于体内外功能研 究的致病机制特点对究的致病机制特点对PDPD遗传学研究的最新进展进行了专遗传学研究的最新进展进行了专 题介绍。中南大学湘雅医学院湘雅医院报道了应用变性题介绍。中南大学湘雅医学院湘雅医院报道了应用变性 高效液相色谱技术高效液相色谱技术(DHPLC)(DHPLC)检测早发性帕金森综合征检测早发性帕金森综合征 parkinparkin、DJ-1DJ-1、PINK1PINK1基因突变。基因突变。 剑桥大学临床神经科学部剑桥脑修复中 剑桥大学临床神经科学部剑桥脑修复中 WILLIAMS-GRAY CHWILLIAMS-GRAY CH等教授通过对一些散在的等教授通过对一些散在的 帕金森病患者认知障碍进展的研究，阐述了帕金帕金森病患者认知障碍进展的研究，阐述了帕金 森病患者早期出现的认知障碍的侧面，并证明帕森病患者早期出现的认知障碍的侧面，并证明帕 金森病的痴呆病变可以被步态姿势异常和认知障金森病的痴呆病变可以被步态姿势异常和认知障 碍的后皮质区所预知，反映了可能的非多巴胺能碍的后皮质区所预知，反映了可能的非多巴胺能 的皮质路易小体的病理学基础。的皮质路易小体的病理学基础。 Williams-Gray CH, Foltynie T, Brayne CE, Williams-Gray CH, Foltynie T, Brayne CE, Robbins TW, Barker RA.Evolution of cognitive Robbins TW, Barker RA.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinsons disease dysfunction in an incident Parkinsons disease cohort.Brain.2007 Jul;130(Pt 7):1787-98.cohort.Brain.2007 Jul;130(Pt 7):1787-98. 的药物和手术的协同治疗是目前的药物和手术的协同治疗是目前 世界医学界已经取得的共识世界医学界已经取得的共识 一药物治疗一药物治疗 1.11.1治疗原则治疗原则: : 长期服药、控制症状长期服药、控制症状 对症用药、辩证加减对症用药、辩证加减 最小剂量、最佳效果最小剂量、最佳效果 权衡利弊、联合用药权衡利弊、联合用药 1.2 1.2 具体治疗药物 具体治疗药物 1 1 左旋多巴加外周多巴脱羧酶抑制剂左旋多巴加外周多巴脱羧酶抑制剂( (复方左旋多巴复方左旋多巴) )包括美多芭和息宁。复方多巴加用包括美多芭和息宁。复方多巴加用 了脱羧酶抑制剂，提高了脱羧酶抑制剂，提高 药物疗效，减少左旋多巴用量 药物疗效，减少左旋多巴用量7575 ，而且副作用明显减少。，而且副作用明显减少。 2 2 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 常用的有嗅隐亭和培高利特，治疗效能较低。最近有常用的有嗅隐亭和培高利特，治疗效能较低。最近有3 3种新的种新的DADA受受 体激动剂正式用于临体激动剂正式用于临 床，即卡麦角林 床，即卡麦角林(Cabergoline(Cabergoline，Ca)Ca)、罗匹尼罗、罗匹尼罗(Ropinimle(Ropinimle，R0)R0)和普拉克索和普拉克索(Pramipexole(Pramipexole ，Pra)Pra)。 3 3 抗胆碱能药通过抑制乙酰胆碱的作用，相对提高多巴胺的效应而缓解症状。包括：苯抗胆碱能药通过抑制乙酰胆碱的作用，相对提高多巴胺的效应而缓解症状。包括：苯 海索海索(BenzhexO(BenzhexO，安坦，安坦，Artane)Artane)和开马君。和开马君。 4 4 金刚烷胺金刚烷胺 本药的作用机制是加强突触前多巴胺的合成和释放，减少多巴胺的再摄取，本药的作用机制是加强突触前多巴胺的合成和释放，减少多巴胺的再摄取， 尚有部分抗胆碱能作用：尚有部分抗胆碱能作用： 5 5 神经元保护剂神经元保护剂 B B型单胺氧化酶型单胺氧化酶(MAO2B)(MAO2B)抑制剂，可阻断多巴氧化代谢中氧自由基的形抑制剂，可阻断多巴氧化代谢中氧自由基的形 成，提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的生物活性，拈抗神经元病理性凋亡的发成，提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的生物活性，拈抗神经元病理性凋亡的发 生生 ，常用丙炔苯丙胺，常用丙炔苯丙胺(depreny)(depreny)。 6 6 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂 如答是美，通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆如答是美，通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆 左旋多巴浓度保持稳定，增加左旋多巴的进脑量，延长左旋多巴的半衰期和生物利用度，左旋多巴浓度保持稳定，增加左旋多巴的进脑量，延长左旋多巴的半衰期和生物利用度， 减少症状波动的发生。该类药物与左旋多巴合用可增强后者减少症状波动的发生。该类药物与左旋多巴合用可增强后者 疗效，单独使用无效。 疗效，单独使用无效。 二手术治疗 二手术治疗 1 1 脑立体定向手术脑立体定向手术 通过手术损毁深部脑核团通过手术损毁深部脑核团 。脑核团立体定位导航系统加磁共振成像技术使。脑核团立体定位导航系统加磁共振成像技术使 手术成功率提高，副作用减少。由于经济、实用手术成功率提高，副作用减少。由于经济、实用 且疗效较好，基底节核团毁损术仍是目前外科治且疗效较好，基底节核团毁损术仍是目前外科治 疗疗PDPD的主要方法。该方法定位准确是关键，选的主要方法。该方法定位准确是关键，选 择不同的靶点对临床症状改善程度不同。择不同的靶点对临床症状改善程度不同。 2 2 深部脑刺激术深部脑刺激术(DBS) (DBS) 用立体定向技术把电极用立体定向技术把电极 植入丘脑底核或腹正中核或苍白球内侧部植入丘脑底核或腹正中核或苍白球内侧部3 3个部个部 位，以高频电流刺激靶点区，达到治疗目的。它位，以高频电流刺激靶点区，达到治疗目的。它 的治疗是可逆的，最常见的不良反应是因电流影的治疗是可逆的，最常见的不良反应是因电流影 响了临近的皮质脑干束纤维而发生构语障碍和感响了临近的皮质脑干束纤维而发生构语障碍和感 觉异常，这些不良反应可因减轻刺激频率而改善觉异常，这些不良反应可因减轻刺激频率而改善 。 在所有中枢神经系统疾病中在所有中枢神经系统疾病中,PD,PD被认为是进被认为是进 行基因治疗的最佳候选病种之一行基因治疗的最佳候选病种之一, ,因此目前因此目前 神经系统疾病的基因治疗多集中于神经系统疾病的基因治疗多集中于PD,PD,且且 取得了不少进展取得了不少进展. .基因治疗基因治疗PDPD主要包括体主要包括体 内直接转基因法和体外体外细胞介导法内直接转基因法和体外体外细胞介导法. . 近年国内近年国内, ,上海复旦大学附属华山医院神经外上海复旦大学附属华山医院神经外 科徐强等教授跟踪观察了外源性科徐强等教授跟踪观察了外源性EGFPEGFP和和 THTH基因修饰骨髓基质细胞源神经干细基因修饰骨髓基质细胞源神经干细 (BMSCs-D-NSCs)(BMSCs-D-NSCs)帕金森病猴模型脑内移帕金森病猴模型脑内移 植植. .结果表明转染后的结果表明转染后的BMSCs-D-NSCsBMSCs-D-NSCs在在 体外及体内均长期表达外源性体外及体内均长期表达外源性TH,EGFPTH,EGFP基基 因因, ,基因工程细胞在基因工程细胞在PDPD猴脑内存活并发挥猴脑内存活并发挥 治疗作用治疗作用. . 国外国外, , Kaplitt MGKaplitt MG 等教授用体内直接转基因法治疗（等教授用体内直接转基因法治疗（inin vevovevo）帕金森病患者的临床一期实验中，把携带有谷氨）帕金森病患者的临床一期实验中，把携带有谷氨 酸脱羧酶酸脱羧酶GAD)GAD)的腺伴随病毒的腺伴随病毒(AAV)(AAV)转载到帕金森病患者转载到帕金森病患者 的底丘脑核中，观察基因治疗帕金森病的安全性及耐受的底丘脑核中，观察基因治疗帕金森病的安全性及耐受 性结果表明：性结果表明：AAV-GADAAV-GAD转载到帕金森病患者底丘脑核转载到帕金森病患者底丘脑核 的基因治疗是安全的，可被帕金森病患者耐受的，提示的基因治疗是安全的，可被帕金森病患者耐受的，提示 inin vevovevo运用于成人大脑内对许多神经变性疾病来说是运用于成人大脑内对许多神经变性疾病来说是 安全的安全的 Kaplitt MG, Feigin A, Tang C, Fitzsimons HL, Mattis P, Kaplitt MG, Feigin A, Tang C, Fitzsimons HL, Mattis P, Lawlor PA, Bland RJ, Young D, Strybing K, Eidelberg Lawlor PA, Bland RJ, Young D, Strybing K, Eidelberg D, During MJ. Safety and tolerability of gene therapy D, During MJ. Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinsons disease: an open label, phase I for Parkinsons disease: an open label, phase I trial.Lancet. 2007 Jun 23;369(9579):2097-105. trial.Lancet. 2007 Jun 23;369(9579):2097-105. 展望展望 尽管作为医学界的热点研究对象，科研 尽管作为医学界的热点研究对象，科研 工作者一直在对进行多方面的究但是工作者一直在对进行多方面的究但是 仍然存在许多问题未彻底解决阐明仍然存在许多问题未彻底解决阐明 的病因与发病机制，建立客观和可靠的诊的病因与发病机制，建立客观和可靠的诊 断手段，寻找有效而副作用少的治疗药物与断手段，寻找有效而副作用少的治疗药物与 治疗技术，仍然是世纪神经科学领域的治疗技术，仍然是世纪神经科学领域的 重要研究方向之一重要研究方向之一 中国帕金森病治疗指南中国帕金森病治疗指南20092009版版 背景背景 帕金森病帕金森病( Parkinson s disease , PD) ( Parkinson s disease , PD) 又名又名 震颤麻痹，是一种常见的中老年神经系统变震颤麻痹，是一种常见的中老年神经系统变 性疾病。随着人口的老龄化，其发病率呈逐性疾病。随着人口的老龄化，其发病率呈逐 年上升，给家庭和社会都造成了负面影响。年上升，给家庭和社会都造成了负面影响。 中国帕金森病治疗指南中国帕金森病治疗指南20092009版版 背景背景 从从1817 1817 年詹姆士年詹姆士 帕金森首次描述帕金森首次描述PD PD 至今，至今， 人们对人们对PD PD 的认识已有的认识已有193 193 年。最近的年。最近的30 30 余余 年，尤其是近年，尤其是近10 10 多年，无论是对多年，无论是对PD PD 发病机发病机 制的认识还是对治疗手段的探索，都有了长制的认识还是对治疗手段的探索，都有了长 足的进步。足的进步。 中国帕金森病治疗指南中国帕金森病治疗指南20092009版版 背景背景 中华医学会神经病学分会在 中华医学会神经病学分会在1998 1998 年提出年提出 原发性原发性PD PD 治疗的建议，帕金森病及运动障碍治疗的建议，帕金森病及运动障碍 学组在学组在2006 2006 年制定首部中国年制定首部中国PD PD 治疗指南，治疗指南， 对规范国内对规范国内PD PD 的治疗起到了重要的作用。近的治疗起到了重要的作用。近 3 3 年，国外在该治疗领域又有了较多的进展年，国外在该治疗领域又有了较多的进展 和新认识，为了更好地适应其发展以及更好和新认识，为了更好地适应其发展以及更好 地指导临床实践，地指导临床实践，PD PD 治疗指南治疗指南20092009出台了出台了 。 。 治疗原则治疗原则 一、综合治疗一、综合治疗 对对PD PD 的运动症状和非运动症状应采取综合治的运动症状和非运动症状应采取综合治 疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、 心理治疗及护理等。心理治疗及护理等。 药物治疗作为首选，是整个治疗过程中的主药物治疗作为首选，是整个治疗过程中的主 要治疗手段，而手术治疗则是药物治疗的一要治疗手段，而手术治疗则是药物治疗的一 种有效补充手段。种有效补充手段。 目前应用的治疗手段，无论药物或手术只能目前应用的治疗手段，无论药物或手术只能 改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈 。因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来。因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来 。 治疗原则治疗原则 一、综合治疗一、综合治疗 以达到有效改善症状，提高生活质量为目标以达到有效改善症状，提高生活质量为目标 ，坚持，坚持“ “剂量滴定剂量滴定” ”、“ “以最小剂量达到满意效以最小剂量达到满意效 果果” ”。治疗应遵循一般原则也应强调个体化特。治疗应遵循一般原则也应强调个体化特 点：不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点：不同患者的用药选择不仅要考虑病情特 点，还要考虑患者的年龄、就业状况、经济点，还要考虑患者的年龄、就业状况、经济 承受能力等因素。承受能力等因素。 尽量避免或减少药物的副作用和并发症，药尽量避免或减少药物的副作用和并发症，药 物治疗时特别是使用左旋多巴物治疗时特别是使用左旋多巴不能突然停药不能突然停药 ，以免发生左旋多巴撤药恶性综合征。，以免发生左旋多巴撤药恶性综合征。 早期早期PDPD的治疗的治疗 一、何时开始用药一、何时开始用药: : 疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能 力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和 医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药; ; 若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则 应开始症状性治疗。应开始症状性治疗。 尽量推迟左旋多巴的治疗尽量推迟左旋多巴的治疗减少减少L-dopaL-dopa代代 谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产 生长期的运动并发症和加速疾病的进展。生长期的运动并发症和加速疾病的进展。 多数医生的选择：多数医生的选择： 在病人发生运动功能障碍时给药。在病人发生运动功能障碍时给药。 功能障碍的含义（应个体化功能障碍的含义（应个体化 ）：）： 症状影响的是优势手还是非优势手症状影响的是优势手还是非优势手 症状影响就业或工作能力症状影响就业或工作能力 少动症状显著、步态障碍、姿势障少动症状显著、步态障碍、姿势障 碍者碍者 病人和医生的治疗哲学病人和医生的治疗哲学 早期早期PDPD的治疗的治疗 二、首选用药原则二、首选用药原则 :(1) 65 :(1) 65 岁的患者且不伴智能减退可选择岁的患者且不伴智能减退可选择: :非非 麦角类麦角类DR DR 激动剂激动剂; ;MAO-B MAO-B 抑制剂或加用维抑制剂或加用维 生素生素E;E;金刚脘胺，若震颤明显而其他抗金刚脘胺，若震颤明显而其他抗PD PD 药物效果不佳则可选用抗胆碱能药药物效果不佳则可选用抗胆碱能药; ;复方左旋复方左旋 多巴多巴+ +儿茶酚氨儿茶酚氨 氧位氧位 甲基转移酶甲基转移酶(COMT) (COMT) 抑制抑制 剂，即剂，即Stalevo; Stalevo; 复方左旋多巴一般在复方左旋多巴一般在、 、方案治疗效果不佳时加用。方案治疗效果不佳时加用。 首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者 的不同情况，选择不同方案。的不同情况，选择不同方案。 若由于经济原因不能承受高价格的药物，则若由于经济原因不能承受高价格的药物，则 可首选可首选方案方案; ;若因特殊工作之需力求显著改若因特殊工作之需力求显著改 善运动症状，或出现认知功能减退则可首选善运动症状，或出现认知功能减退则可首选 或或方案，或可小剂量应用方案，或可小剂量应用、或或方方 案，同时小剂量合用案，同时小剂量合用方案。方案。 (2) (2) 大于大于65 65 岁的患者或伴智能减退岁的患者或伴智能减退: :首选复方首选复方 左旋多巴，必要时可加用左旋多巴，必要时可加用DR DR 激动剂、激动剂、MAO-MAO- B B 或或COMT COMT 抑制剂。抑制剂。 苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其 老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响 患者的日常生活能力。患者的日常生活能力。 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 一、抗胆碱能药一、抗胆碱能药: :主要有苯海索，用法主要有苯海索，用法1 -2 mg1 -2 mg ，tid tid 。主要适用于有震颤的患者，无震颤的。主要适用于有震颤的患者，无震颤的 患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型 青光眼及前列腺肥大患者禁用。青光眼及前列腺肥大患者禁用。 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 二、金刚烷胺二、金刚烷胺: :用法用法50 -100 mg50 -100 mg， 2 -3 2 -3 次次/d /d 。 对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异 动症患者可能有帮助。肾功能不全、癫痛、动症患者可能有帮助。肾功能不全、癫痛、 严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁 用。用。 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 三、复方左旋多巴三、复方左旋多巴( (苄丝肼左旋多巴、卡比多苄丝肼左旋多巴、卡比多 巴左旋多巴巴左旋多巴) :) : 初始剂量初始剂量62.5 mg-125mg62.5 mg-125mg， 2 -3 2 -3 次次/d /d ， 根据根据 病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用 时的适宜剂量维持治疗，餐前时的适宜剂量维持治疗，餐前1 h 1 h 或餐后或餐后1 1 个个 半小时服药。半小时服药。 活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、 精神病患者禁用。精神病患者禁用。 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 四、四、 DR DR激动剂激动剂: : 优点：优点： 直接作用于受体直接作用于受体 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收 ，及转运到脑内。，及转运到脑内。 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激 不进行氧化代谢，不产生自由基不进行氧化代谢，不产生自由基 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 最初作为最初作为 LD LD 的辅助用药用于晚期出现运动的辅助用药用于晚期出现运动 并发症的患者。并发症的患者。目前大多推崇非麦角类目前大多推崇非麦角类DRDR激激 动剂为首选，尤其用于年轻患者病程初期。动剂为首选，尤其用于年轻患者病程初期。 单用疗效可持续数年，疗效减退后加用单用疗效可持续数年，疗效减退后加用LDLD仍仍 疗效显著，且减少疗效显著，且减少LDLD副作用。副作用。 副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症 状波动和异动症发生率低，而体位性低血压状波动和异动症发生率低，而体位性低血压 和精神症状发生率较高。和精神症状发生率较高。 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 四、四、DRDR激动剂激动剂 DR DR 激动剂有激动剂有2 2 种类型，麦角类包括溴隐亭、种类型，麦角类包括溴隐亭、 培高利特。会导致，心脏瓣膜病变和肺胸膜培高利特。会导致，心脏瓣膜病变和肺胸膜 纤维化，现已不主张使用，而培高利特国内纤维化，现已不主张使用，而培高利特国内 已停用。已停用。 国内上市的麦角类国内上市的麦角类DR DR 激动剂激动剂: :溴隐亭溴隐亭:0.625 :0.625 mgmg，每日，每日1 1 次，每隔次，每隔5 d 5 d 增加增加0.625 mg0.625 mg，有，有 效剂量效剂量3.75-15 mg/d 3.75-15 mg/d ，分，分3 3 次口服。次口服。 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 四、四、DRDR激动剂激动剂 尚未发现非麦角类尚未发现非麦角类DR DR 激动剂有上述副作用。目前国激动剂有上述副作用。目前国 内上市的非麦角类内上市的非麦角类DRDR激动剂激动剂: : 吡贝地尔缓释片吡贝地尔缓释片: :初始剂量初始剂量50 mg50 mg，每日，每日1 1 次，易产次，易产 生副反应患者可改为生副反应患者可改为25 mg25 mg，每日，每日2 2 次，第次，第2 2 周增至周增至 50 mg 50 mg ，每日，每日2 2 次，有效剂量次，有效剂量150 mg/d 150 mg/d ，分，分3 3 次口次口 服，最大不超过服，最大不超过250 mg/d; 250 mg/d; 普拉克索普拉克索: :初始剂量初始剂量0.125 mg 0.125 mg ，每日，每日3 3 次次( (个别易产个别易产 生不良反应患者则为生不良反应患者则为1 -2 1 -2 次次) ) ，每周增加，每周增加0.125 mg0.125 mg， 每日每日3 3 次，一般有效剂量次，一般有效剂量0.50 -0.75 mg 0.50 -0.75 mg ，每日，每日3 3 次次 ，最大不超过，最大不超过4.5 mg/d4.5 mg/d 问题：早期问题：早期PDPD的药物治疗的药物治疗已起已起 用用LDLD治疗的病人如何处理？治疗的病人如何处理？ 多数医生选择增加激动剂而多数医生选择增加激动剂而 不是不是 增加增加LDLD剂量，研究证实，这样可剂量，研究证实，这样可 以减少运动并发症的危险以减少运动并发症的危险 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 五、五、MAO-B MAO-B 抑制剂抑制剂: :目前国内有司来吉兰，目前国内有司来吉兰， 司来吉兰的用法为司来吉兰的用法为2.5 - 5. 0 mg 2.5 - 5. 0 mg ，每日，每日2 2 次，次， 应早、中午服用，勿在傍晚或晚上使用以免应早、中午服用，勿在傍晚或晚上使用以免 引起失眠，或与维生素引起失眠，或与维生素E E2000 IU2000 IU合用合用 (DATATOP (DATATOP 方案方案) ) 胃溃疡者慎用，禁与胃溃疡者慎用，禁与5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) (SSRI) 合用。合用。 早期早期PDPD治疗：药物治疗：药物 六、六、COMT COMT 抑制剂抑制剂: :恩托卡朋或托卡朋。恩托卡朋或托卡朋。 恩托卡朋每次恩托卡朋每次100 - 200 mg 100 - 200 mg ，服用次数与复，服用次数与复 方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巳方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巳 次数较多，也可少于复方左旋多巴的服用次次数较多，也可少于复方左旋多巴的服用次 数，恩托卡朋需与复方左旋多巴同服，单用数，恩托卡朋需与复方左旋多巴同服，单用 无效。有可能预防或延迟运动并发症的发生无效。有可能预防或延迟运动并发症的发生 。 副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转 移酶升高、腹痛、尿色变黄等。须严密监测移酶升高、腹痛、尿色变黄等。须严密监测 肝功能，尤其在用药头肝功能，尤其在用药头3 3 个月。个月。 中期中期PDPD治疗：药物治疗：药物 早期阶段首选早期阶段首选DR DR 激动剂、激动剂、MAO-B MAO-B 抑制剂或抑制剂或 金刚烷胺金刚烷胺/ /抗胆碱能药治疗的患者，发展至中抗胆碱能药治疗的患者，发展至中 期阶段，则症状改善已不明显，此时应添加期阶段，则症状改善已不明显，此时应添加 复方左旋多巴治疗复方左旋多巴治疗; ; 早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患 者，至中期阶段其症状改善也不显著，此时者，至中期阶段其症状改善也不显著，此时 应适当加大剂量或添加应适当加大剂量或添加DR DR 激动剂、激动剂、MAO-B MAO-B 抑制剂、金刚烷胺或抑制剂、金刚烷胺或COMT COMT 抑制剂。抑制剂。 晚期晚期PDPD治疗：药物治疗：药物 主要是处理运动并发症（症状波动和异动症主要是处理运动并发症（症状波动和异动症 ）及非运动症状）及非运动症状 晚期晚期PD PD 的临床表现极其复杂，其中有疾病本的临床表现极其复杂，其中有疾病本 身的进展也有药物副作用或并发症的因素参身的进展也有药物副作用或并发症的因素参 与。需要强调的是，由于对晚期与。需要强调的是，由于对晚期PD PD 治疗应对治疗应对 乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应 该在治疗初期即考虑长远效果。该在治疗初期即考虑长远效果。 晚期晚期PDPD治疗：症状波动治疗药物治疗：症状波动治疗药物 症状波动主要有剂末恶化、症状波动主要有剂末恶化、“ “开开- -关关“ “现象。对现象。对 剂末恶化的处理方法有剂末恶化的处理方法有: : (1)(1)不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量， 而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂 量量( (以仍能有效改善运动症状为前提以仍能有效改善运动症状为前提) )或适当增或适当增 加每日总剂量加每日总剂量( (原先剂量不大的情况下原先剂量不大的情况下) ) ，每，每 次服药剂量不变而增加服药次数次服药剂量不变而增加服药次数; ; 晚期晚期PDPD治疗：症状波动治疗药物治疗：症状波动治疗药物 (2) (2) 由标准片换用控释片以延长左旋多巴的作由标准片换用控释片以延长左旋多巴的作 用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其 发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20% -20% - 30%30% (3 )(3 )加用长半衰期的加用长半衰期的DR DR 激动剂，普拉克索为激动剂，普拉克索为 B B 级证据，溴隐亭不能缩短级证据，溴隐亭不能缩短“ “关关“ “期，是期，是C C 级证级证 据据; ; 晚期晚期PDPD治疗：症状波动治疗药物治疗：症状波动治疗药物 (4) (4) 加用对纹状体产生持续性加用对纹状体产生持续性DA DA 能剌激的能剌激的 COMT COMT 抑制剂，其中恩托卡朋为抑制剂，其中恩托卡朋为A A 级证据；级证据； (5)(5)加用加用MAO-B MAO-B 抑制剂，雷沙吉兰为抑制剂，雷沙吉兰为A A 级证据级证据 ，司来吉兰为，司来吉兰为C C 级证据；级证据； (6) (6) 避免饮食避免饮食( (含蛋白质含蛋白质) )对左旋多巳吸收及通对左旋多巳吸收及通 过血脑屏障的影响，宜在餐前过血脑屏障的影响，宜在餐前1 h1 h或餐后或餐后1 1 个个 半小时服药，调整蛋白饮食可能有效；半小时服药，调整蛋白饮食可能有效； (7) (7) 手术治疗主要是丘脑底核手术治疗主要是丘脑底核(STN)DBS (STN)DBS 可获可获 禅益，为禅益，为C C 级证据级证据 晚期晚期PDPD治疗：症状波动治疗药物治疗：症状波动治疗药物 “ “开开 关关” ”现象的处理较为困难，可以选用口服现象的处理较为困难，可以选用口服 DR DR 激动剂或采用微泵持续输注左旋多巴甲激动剂或采用微泵持续输注左旋多巴甲 酯、乙酯或酯、乙酯或DR DR 激动剂激动剂( (如麦角乙腮等如麦角乙腮等) )。 晚期晚期PDPD治疗：药物治疗：药物 异动症的治疗异动症的治疗 异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、 双相异动症和肌张力障碍。双相异动症和肌张力障碍。 晚期晚期PDPD的治疗：非运动症状的治疗：非运动症状 :PD :PD 的非运动症状包括精神、自主神经功能的非运动症状包括精神、自主神经功能 、睡眠障碍等、睡眠障碍等 晚期晚期PDPD的治疗：非运动症状的治疗：非运动症状 PDPD精神障碍的治疗原则：精神障碍的治疗原则： 首先考虑依次逐减或停用如下抗首先考虑依次逐减或停用如下抗PD PD 药物药物: :抗抗 胆碱能药、金刚皖腊、胆碱能药、金刚皖腊、MAO-B MAO-B 抑制剂、抑制剂、DRDR 激动剂。激动剂。 若采取以上措施患者仍有症状，则将左旋多若采取以上措施患者仍有症状，则将左旋多 巳逐步减量。巳逐步减量。 如果药物调整效果不理想或必须以加重如果药物调整效果不理想或必须以加重PD PD 症症 状为代价，就要考虑对症下药（对于幻觉和状为代价，就要考虑对症下药（对于幻觉和 语妄，可选用氯氮平、喳硫平等；对于易激语妄，可选用氯氮平、喳硫平等；对于易激 惹状态，使用劳拉西拌和地西拌最有效。）惹状态，使用劳拉西拌和地西拌最有效。） 。 晚期晚期PDPD的治疗：非运动症状的治疗：非运动症状 自主神经功能障碍的治疗自主神经功能障碍的治疗 最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿 障碍和位置性低血压等。障碍和位置性低血压等。 晚期晚期PDPD的治疗：非运动症状的治疗：非运动症状 对于便秘，增加饮水量和高纤维含量的食物对于便秘，增加饮水量和高纤维含量的食物 对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆 碱能药。乳果糖、龙芸丸、大黄片、番泻叶碱能药。乳果糖、龙芸丸、大黄片、番泻叶 等治疗有效。等治疗有效。 对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁 的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布 宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等; ;而对而对 逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂( (因会加重因会加重 PD PD 的运动症状需慎用的运动症状需慎用) )。 晚期晚期PDPD的治疗：非运动症状的治疗：非运动症状 体位性低血压患者应增加盐和水的摄入量体位性低血压患者应增加盐和水的摄入量; ;睡睡 眠时抬高头位不要平躺眠时抬高头位不要平躺; ;可穿弹力裤可穿弹力裤; ;不要快速不要快速 地从卧位起来地从卧位起来; ;应用应用-肾上腺素能激动剂米多肾上腺素能激动剂米多 君治疗有效。君治疗有效。 教育患者和家属认识到食物、高温和用力会教育患者和家属认识到食物、高温和用力会 降低血压。降低血压。 晚期晚期PDPD的治疗：非运动症状的治疗：非运动症状 睡眠障碍的治疗：睡眠障碍的治疗： 睡眠障碍主要包括失眠、下肢不宁综合征睡眠障碍主要包括失眠、下肢不