蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的原因及治疗新进展课件

蛛网膜下腔出血后脑血管痉 挛的原因及治疗新进展 07硕研 范议方 概述 蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是临床上较为常见的 脑卒中类型。 脑血管痉挛（cerebral vasospasm， CVS）是SAH后一个危险的病理生理状态 ，此时脑血管收缩，受累动脉的脑供血 区域血流减少。脑血管痉挛往往提示预 后不好，也是动脉瘤破裂的病人死亡及 致残的主要原因。 人们已对CVS做了大量的实验研究， 但仍未找到令人满意的治疗方法。CVS仍 是一个亟待解决的重要的临床问题。 针对CVS的发病机制，人们提出了一 些假说。 发病机制 通过多项研究，人们推测可能引起CVS的 复合物包括两部分： 1、在SAH的血液中发现的复合物或其代 谢产物，例如血红蛋白（hemoglobin,Hb ）、胆红素氧化产物（bilirubin oxidation products，BOXes）； 2、因血管周围血液刺激而产生的复合物 ，例如内皮素-1（endothelin-1，ET-1 ）、一氧化氮（nitric oxide，NO）。 NO NO是强效的血管扩张剂，其含量减少或失 去扩张效应会导致血管收缩。 1、NO对Hb有较高的亲和力，在蛛网膜下腔出 血中被释放的Hb会作为清除剂而降低NO水平； 2、SAH时NO生成可能减少，NO合酶： 内皮型NOS(eNOS)、神经元型NOS（nNOS） 活性下调或受抑制； 诱导型NOS（iNOS）过度激活； 自由基生成增加及氧化应激反应引 起平滑肌细胞受损导致血管收缩。 ET-1 ET-1由两个受体亚型介导，即ETA受体、ETB受体； 其中ETB受体又分为ETB1受体和ETB2受体。 ETA受体 ETB2受体 血管收缩及细胞增殖 ETB1受体 一氧化氮和前列环素 血管舒张 内皮细胞 平滑肌细胞 ET-1作用于ETA受体的作用是血管收缩，而 对ETB受体的总体作用则是血管舒张。 有研究表明，SAH病人的血浆及CSF中ET-1 的水平增高，并伴有脑血管痉挛的持续状态。 此外，脑血管痉挛消失时，ET-1减少。还有许 多证据表明，SAH时ET-1对脑血管的敏感性增 加。使用ET-1拮抗剂或ET转化酶抑制剂可以预 防血管痉挛。 平衡： NO ET-1 NO与ET-1可相互影响，ET-1水平增加可能导致 NO利用率下降而引起血管收缩。 BOXes 血红素 胆绿素 胆红素 BOXes 血管收缩 血管受损 氧化 平滑肌细胞 有报道，BOXes参与了SAH后脑血管 痉挛的发生，并可以在病人的脑脊液中 找到这些物质。 有研究表明，BOXes是脑血管痉挛发 生后的增强因子，而非启动因子。 神经病学专家克拉克（ Joseph Clark）博士在其一篇文章中说，首次中 风出血产生的毒素造成了血管痉挛。正 常情况下，包裹在脑周围的脑脊液通过 血脑屏障排出废物吸收营养，发生出血 性中风之后，脑部出血排出的毒素产生 一些特殊的分子，后者使血管收缩。 炎症 除了上述的一些复合物外，有报道SAH后CVS患者 脑脊液中循环免疫复合物、细胞因子及粘附分子等增 高。因此，人们推测炎症反应也在CVS的发生发展中 起到了重要作用。 粘附分子水平增高可以使白细胞聚集于血管内皮 。 白细胞可促进自由基形成引发内皮功能障碍及钙 内流。 白细胞可以产生包括白细胞三烯及ET-1的强血管 活性物质。 白细胞还可能通过消耗NO而引起血管痉挛。 有研究采用单克隆抗体阻断白细胞- 内皮细胞间相互作用，阻止血管壁炎性 反应发生以及CVS。 蛛网膜下腔注入炎性物质可诱发动物 中重度CVS，应用包括糖皮质激素在内的 抗炎药可降低CVS的发生率。 治疗 尽管对SAH后CVS进行了大量的研究， 但是其发病机制尚不完全清楚，这在一 定程度上阻碍了合理有效治疗。 基于目前的研究状况，其治疗可归纳 为以下几点： 一、预防再出血 二、脑池内溶栓 三、抑制平滑肌收缩 四、提高NO生物利用率 五、内皮素-1拮抗剂 六、针对BOXes的治疗 七、抗炎疗法 八、他汀类药物 九、已发血管痉挛的治疗 一、预防再出血 早期救治！ 再次出血的死亡率约是首次出血的2倍！ 早期治疗不仅能够预防再出血，还能够 预防CVS的发生。 提倡：颅内动脉瘤在初次破裂后24-48h 内就应及时救治。 具体措施： 1、绝对卧床3-4W，保持安静，保持大便 通畅，对烦躁、头痛的病人要给予镇静 、镇痛。 2、药物诱导低血压。 3、手术：颅内动脉瘤夹闭术，弹簧圈栓 塞术等。 二、脑池内溶栓 脑池内血块是否可引起CVS尚无定论，已有报道通 过减少凝血块预防血管痉挛。 方法：手术直接清除凝血块或在术前向蛛网膜下池 中注入溶栓剂如重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（ rt-PA)进行脑池内溶栓治疗。 早在1995年，就有人研究了术中动脉瘤夹闭后基 底池注入rt-PA的作用。发现使用rt-PA后许多病人血 管痉挛的程度减轻，但只有在大凝血块的病人中CVS 才有明显的改善。随后又有荟萃分析得出溶栓疗法有 益于预防CVS的结论。 但是并没有研究接受溶栓治疗病人的转归如何。 三、抑制血管平滑肌收缩 1、钙通道阻滞剂 临床研究表明，在动脉瘤破裂后21天内给予钙通 道阻滞剂尼莫地平可以改善病人预后。早期曾认为尼 莫地平可能会预防血管痉挛，但并不能降低血管痉挛 的发生率，人们认为尼莫地平的作用主要在于改善微 循环和神经保护作用。 另外一种钙通道阻滞剂尼卡地平可以降低症状性 及血管造影证实的脑血管痉挛的发生率，但并不能改 善预后。另外，初步研究表明，脑室内和动脉内注射 尼卡地平可预防CVS发生，但尚需进一步的研究证实 。 尼莫地平的预防痉挛的作用是肯定的，但 在治疗已经出现症状的血管痉挛的作用仍然不 尽如人意。 尽管钙通道阻滞剂对预防脑血管痉挛的发 生可能有用，但也不积极提倡，另外，这些药 物往往同时可引起血压下降，因此建议在有效 循环血量充足的前提下使用，宜微量泵输入并 密切监测血压变化，最好能保证血压偏高状态 。 2、镁剂 许多学者研究了镁剂在SAH中的作用，结果并不 一致。 有研究发现在灵长类动物中应用镁剂并不能预防 血管痉挛。 而一些学者在作了类似的研究后发现镁剂治疗虽 没有降低血管痉挛的发生率，但可以改善预后。 另有研究观察到，静脉内给予硫酸镁治疗的病人 其迟发性脑缺血的发生率降低34%，并且3个月内的不 良预后发生率降低23%。 目前尚未发现镁剂治疗的不良反应。 3、Rho激酶抑制剂 Rho激酶是Rho的主要作用底物, 主要作 用是使肌球蛋白轻链磷酸酶失活,从而导致血 管痉挛。 有研究指出，Rho激酶抑制剂法舒地尔可 能会降低血管造影及CT确诊的血管痉挛以及症 状性血管痉挛的发生率并改善预后。 四、提高NO生物利用率 在灵长类的初步实验研究结果表明，注入 硝普钠后释放生成的NO可预防脑血管痉挛而 不会引起低血压。目前硝普钠的一期临床试验 研究即将完成，正在计划下一步的临床试验。 最新一篇报道指出，对已发脑血管痉挛的 病人行脑室内硝普钠注射，可改善患者预后。 促红细胞生成素（EPO）也在研究 当中，其除了有神经保护作用外，EPO可 能通过增强eNOS的磷酸化，增加NO生成 而在预防血管痉挛中发挥重要作用。 五、内皮素-1拮抗剂 克拉生坦 一种选择性ETA受体拮抗剂，抑制CVS 的机制可能是其竞争性拮抗了ET-1对ETA 受体的激动作用。 一项双盲、随机临床试验研究结果表 明克拉生坦可降低严重血管痉挛的发生 率，迟发性缺血性神经功能损害及CT可 见的新发梗死形成。 但是研究显示死亡率并未降低。 六、针对BOXes的治疗 治疗措施包括在血管痉挛出现前预防胆红 素形成，灭活胆红素、BOXes，清除血块。 血红素加氧酶抑制剂可能会减少胆红素及 BOXes的形成，但这尚未被证实。 替拉扎特可抑制氧自由基引起的脂质过氧 化，使痉挛的血管舒张，改善痉挛引起的神经 症状和降低死亡率，据报告用6mg/kg/d的剂量 可使血管痉挛程度从18%降至10%。但也有报道 指出其对SAH无效，但一些特异的新型抗氧化 剂可能会减轻CVS中BOXes的作用。 七、抗炎疗法 非甾体类抗炎药、环孢素A、甲强龙及 其它的抗炎药。 但目前为止CVS的一般性治疗中没有抗 炎疗法。也许抗炎治疗有一定的作用， 但SAH后CVS是否会伴发炎症反应还尚未 明确。 八、他汀类药物 这类药物通过下调炎症反应、上调eNOS的表 达来预防CVS。 可降低CVS的发生率，缩短严重血管痉挛的 持续时间及降低SAH的死亡率。 在一项研究中，动脉瘤性SAH的病人应用普 伐他汀后，CVS得到改善并且与血管痉挛有关 的迟发性缺血性神经功能损害的发生率有所降 低。还发现他汀类是唯一一类可以改善出院病 人预后的药物。 另有研究表明，对动脉瘤性SAH病人，每天 给予80mg辛伐他汀，发现可以降低依影像学确 诊的血管痉挛和迟发性缺血性神经功能损害的 发生率。 九、已发脑血管痉挛的治疗 包括药物、手术等多种措施。 1、传统的3-H疗法，包括升压、扩容和血液稀释治 疗。应用升压及扩容的药物仍然是可以迅速逆转CVS 相关性神经功能损害的最有效的方法，有报道称有效 率为70%。 CVS患者由于脑血管失去自动调节能力，致使脑血 流只能被动地对全身血压及心搏出量起反应，因此升 压扩容稀释疗法是治疗CVS的有效疗法，它通过下列 作用达到增加脑血流的目的： 升高血压，增高脑灌注压。 增加心脏搏出量。 降低血粘度及红细胞、血小板聚集力。 增强红细胞的变形能力和改善侧枝微循环。 升压扩容稀释疗法的具体要求为用多巴胺使平均动 脉压比治疗前升高40-60mmHg或使收缩压维持在140- 165mmHg。应用血浆、白蛋白、生理盐水等来扩容和稀 释血流，使血细胞比容减低至30%3%。升压扩容稀释 治疗时间至少维持48-72h。 升压扩容稀释疗法虽有效，但必须注意可出现下列 不良反应和危险性： 加重脑水肿、增高颅内压。 引起出血性脑梗死、脑出血及诱发动脉瘤再破裂。 因心脏超负荷，可引起肺水肿及心功能衰竭。 可引起血胸、心律失常、水电解质紊乱，如低钠血症 等。 有人指出，对于颅底脑膜瘤术后出现的脑血管痉挛 ，3H疗法最为有效。 2、腰穿置换脑脊液 对于蛛网膜下腔出血引起的血管痉挛，如 病情允许，应积极行腰穿置换脑脊液，1-2次/ 日，根据情况可缓慢释放40-80ml血性脑脊液 ，同时可酌情注入10-15ml无菌生理盐水或适 量抗生素及地塞米松，利于减轻症状，减少发 生脑积水的可能性。 3、随着介入技术的优化，血管内治疗也在普及。这 包括颅内大动脉痉挛处的腔内球囊血管成形术及向动 脉内注射诸如罂粟碱或维拉帕米等的血管活性物质。 血管内球囊扩张术 此法适应症为：CVS经升压扩容稀释疗法及各种药 物治疗均无效的病人，并只能用于动脉瘤经过手术处 理之后发生的CVS。 有报道说对SAH后发生CVS病人进行血管内球囊扩 张术取得了较好效果，60%-70%的病人症状显著改善 ，无血管痉挛再发现象，CVS出现症状24h内进行扩张 者，其疗效比超过24h者好，病情严重，临床属于- 级（Hunt和Hess分级）的病人，疗效较差。 国外的介入治疗方法称为球囊血管成形术。 对于局限性的血管痉挛，使用球囊扩张，并 可在动脉内加用罂粟碱，它可通过特异性Ca2+ 外移，抑制磷酸二脂酶活性，增加cAMP含量解 除平滑肌痉挛，扩张血管，但容易造成血管内 膜损伤，有加重脑水肿及引起出血的危险，因 此用药要慎重。 广泛