医学课件间质性膀胱炎病因病理和发病机理

间质性膀胱炎- 病因、病理和发病机理 复旦大学附属华山医院 方祖军 间质性膀胱炎的病因 病因不明 目前研究表明主要有以下三种可能: 尿路上皮功能异常 肥大细胞激活 神经生物学改变 尿路上皮功能异常 正常人膀胱有一天然屏障以阻止尿液及其溶质渗入膀胱粘 膜下层 这一屏障包括尿路上皮及其表面的粘液层 UROLOGY 69(Supplement4A),April2007 尿路上皮功能异常 粘液层防渗透活性是由富含阴离子的多糖成份(如氨基葡 聚糖,GAG)发挥作用,后者多糖链中的硫酸盐部分具有极强 的亲水性 GAG层的结构示意图 电镜下的GAG层 尿路上皮功能异常 GAG层具有以下三重功能: 阻止尿液及其溶质与尿路上皮接触 防止渗入 阻止细菌粘附 尿路上皮功能异常 膀胱上皮表面的粘液层是膀胱阻止尿液中有害物质渗透的 重要调节因子,大多数IC患者中该结构存在缺陷 尿路上皮功能异常 肝素结合表皮生长因子 （HB-EGF） 抗增殖因子（APF） 上皮生长被抑制 尿路上皮功能异常 最近的研究表明,正常人的尿液中含有大量的带阳离子的 低分子毒性因子，因而能与带阴离子的膀胱粘液层结合， 改变粘液层亲水性，从而影响其抗渗透功能 正常人尿液中富含的Tamm-Horsfall蛋白为阴离子蛋白， 与肝素一样具有中和毒性因子的功能 尿路上皮功能异常 TH蛋白数量或其多糖部分缺陷,改变其电化学活性,从而影 响其中和保护功能 TH蛋白的异常很可能是IC患者最早出现的变化之一 Stein P. Urology2005;66:903907. 尿路上皮功能异常 尿素吸收实验: 对照组 31例 4.3% IC组 40例 27% Hunner 34.5% Parsons CL. JUrol 1991;145:732735. 尿路上皮功能异常 正常人的尿液中存在高浓度的钾离子(24-133mEq/L) 该浓度的钾离子不仅可使神经和肌肉去极化从而产生症状 ,并可引起组织损伤 IC患者中膀胱上皮表面粘液层的损坏使尿液和膀胱粘膜直 接接触从而引起症状,尤其尿路上皮也存在功能障碍时尿 液中的溶质特别是钾离子极易渗入粘膜下 尿路上皮功能异常 Hohlbrugger对19例正常志愿者膀胱灌注钾离子溶液并保 留20分钟 结果仅少量钾离子被吸收;用鱼精蛋白破坏粘液层后钾离 子吸收量增加7倍;肝素灌注后恢复 尿 急 尿 痛 鱼精蛋白使用前 16%(3/19) 0 鱼精蛋白使用后 79%(15/19) 37%(7/19) 肝素使用后 42%(8/19) 11%(2/19) Hohlbrugger G.Eur Urol1985;11:127130. 肥大细胞激活 在有Hunner溃疡的IC患者中粘膜下和逼尿肌中肥大细胞及 脱颗粒肥大细胞数量明显增加 但在非溃疡型患者中报道有较大差异(存在亚型、标本固 定和染色方法不同) TomaszewskiJE,et al. Urology2001;57(suppl6A):6781. ChristmasTJ. BrJUrol1991;68:473478. 肥大细胞激活 但最近用纤溶蛋白酶细胞免疫组化技术揭示溃疡型IC患者 中肥大细胞数量较对照组增加6-10倍；而非溃疡型患者中 也增加2倍 肥大细胞数量及尿液中组胺、纤溶酶等浓度与IC的严重程 度和患者的症状成正比 Peeker R,et al.J Urol.2000;163:10091015. 肥大细胞激活 电镜下观察发现IC患者80%肥大细胞被激活,而对照组为 30%,移行上皮细胞癌患者为24% IC患者膀胱肥大细胞较对照组更易被激活(如IgE、Ach、 抗原等) TheoharidesTC,et al.J Urol 1995;153:629636. 肥大细胞激活 IC的女性患者经期症状加重与经期中高亲和力的雌激素受 体表达增加、雌激素介导的肥大细胞浸润增加有关 Pang X. Br J Urol 1995;75:154161. 肥大细胞激活 肥大细胞 组胺 细胞因子 血管活性因子 伤害因子 多肽等 ACH SP等 神经炎症 出现类似内脏痛症状 膀胱粘膜下及肌层炎症 神经生物学改变 IC患者神经病理生理方面特征表现：膀胱粘膜下及 逼尿肌中神经纤维密度增加；大量无髓鞘纤维（A和C纤 维）出现；神经组织周围大量炎症细胞浸润 神经生物学改变 膀胱传入神经（A和C纤维）敏感性增加 中枢神经元敏感性增加 释放多肽如SP、CGRP 神经生物学改变 IC患者中P2X2和P2X3受体增加， P2X2和P2X3主要传递膀胱 的机械感觉和痛觉 阻断该受体可增加实验大鼠的膀胱容量、减少尿频、减少 膀胱的收缩 神经生物学改变 动物实验表明：蛋白激酶受体、纤溶酶、-NGF、一氧化 氮合酶、核转录因子-Kb，c-Fos、cAMP 依赖蛋白激酶等 增量调节 心脏休克因子(HSF-2)、IGF等下调 环磷酰胺所致的化学性膀胱炎动物中脊髓神经元中Fos蛋 白增量表达 自体免疫机制 大多IC患者血抗核抗体滴度增高，且与患者症状呈正相关 很多IC患者伴有自体免疫性疾病如红斑狼疮等 下丘脑垂体肾上腺轴异常 IC患者晨尿中皮质醇浓度下降与炎症和刺激加重密切相关 ，表现为患者疼痛加重、尿频和夜尿增加 LutgendorfSK,et al. JUrol2002;167:13381343; 下丘脑垂体肾上腺轴异常 Iowa大学调查精神压力对IC患者的影响 与对照组比，相同的压力下IC患者的生理反应更加强烈且 压力解除后持续时间更长 试验开始25分钟及结束后75分钟IC患者表现为尿频和疼痛 加重，而对照组无反应 精神压力的程度与IC患者尿频及膀胱疼痛的加重成正相关 IC患者皮质醇昼夜曲线受到影响，且和患者症状密切相关 Lutgendorf SK,et al.JUrol2002;167:13381343; Lutgendorf SK, etal.JUrol2004;172:227231. Rothrock NE,etal.Urology2001;57:422427. 子宫内膜异位 IC与女性的慢性盆底疼痛综合症(CPP)有很大部分重叠,认 为子宫内膜异位是其共同病因 但最近有作者认为膀胱是CPP的起因 而且子宫内膜异位部位活检发现大量肥大细胞浸润 发病机理 尿路上皮异常 （通透性增加、神经多肽/神经递质释放） 肥大细胞激活C纤维传入神经增量上调 脊髓及中枢神经兴奋增强 内脏器官痛觉过敏 泌尿系统胃肠道 盆底妇科 有毒物质TH蛋 白 HB- EGF APF 病理 大体 重度 中度 轻度 病理 大体 病理 非特异性 IC的早期，特征性的组织