金可可《病理生理学》16肝功能不全课件

肝 功 能 不 全 Hepatic insufficiency 病 生 教 研 室 倪 世 容 授 课 大 纲 概 述1 肝 性 脑 病2 肝 肾 综 合 征3 肝 脏 的 特 点 1 Diagram 2 Diagram 3 最 大 再生能力最强 功 能 最 多 Diagram 2 Diagram 3 32 正 常 肝 脏 的 功 能 代 谢 功 能 : 分 泌 功 能: 免 疫 功 能: 合 成 功 能 : 解 毒 功 能、激 素 灭 活 糖、脂 肪、蛋 白 质 胆 汁 Kupffer细 胞 吞 噬、清 除 （异 物、病 毒、细 菌、毒 素） 凝 血 因 子、蛋 白 质(白蛋白12g/d) 生 物 转 化 功 能 : 常见病因 肝功能不全 机体的 功能代谢 变化 病因 生物性因素化学性因素 胆道阻塞 营养性因素 遗传性因素 免疫性因素 肝 功 能 不 全 ( hepatic insufficiency ) 肝实质细胞和枯否细胞损伤 代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能 黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、脑病 肝 功 能 衰 竭 ( hepatic failure ) 是指肝功能不全的晚期阶段，临床 主要表现为肝性脑病与肝肾综合征。 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性脑病 肝昏迷 A.正常的肝 B.病毒破坏 C.肝硬化 中 晚 期 肝 癌 代 谢 障 碍 水、电 解 质 代 谢 紊 乱 胆 汁 分 泌 和 排 泄 障 碍 凝 血 功 能 障 碍 生 物 转 化 功 能 障 碍 免 疫 功 能 障 碍 1 糖 代 谢 2 蛋 白 质 代 谢 3 脂 质 代 谢 糖 代 谢 肝内糖原储备减少 肝细胞内质网 葡萄糖-6-磷酸酶破坏 高胰岛素血症 低 血 糖 蛋 白 质 代 谢 球蛋白 血浆蛋白 含量改变 低白蛋白血症 白蛋白 低 白 蛋 白 血 症 白 蛋 白 (albumin) 减 少，球 蛋 白 ( globulin ) 增 加，两者 比 值 (A/G) 小 于 1， 提 示 有 慢 性 肝 实 质 性 损 害。 出 血 倾 向 脂 类 代 谢 障 碍 胆汁分泌减少引起脂类吸收障碍，患者 可出现脂肪泻、厌油腻食物等临床表现。 脂 质 代 谢 当 肝 内 脂 类 含 量 超 过 肝 重 的 5% 时，称 为 脂 肪 肝 ( fatty liver )。 肝 性 腹 水 腹 腔 内 液 超 过 200ml 正 常 腹 腔 内 液 50ml 腹 水 肝 性 腹 水 电 解 质 代 谢 紊 乱 l 低 钾 血 症 l 低 钠 血 症 ADH灭活 ADH分泌 ADH ADS （稀释性） 酸 碱 紊 乱？ 摄取 运载 酯化 排泄 黄疸：由血清胆红素浓度增高引起的巩膜、皮肤、粘膜、 大部分内脏器官和组织以及某些体液的黄染。 生 物 转 化 功 能 障 碍 l 药 物 代 谢 障 碍 l 解 毒 功 能 障 碍 l 激 素 灭 活 功 能 减 弱（胰 岛 素、 雌 激 素、醛 固 酮、ADH） 蜘 蛛 痣 (Spider Angiomas) 肝 掌 (Palmar Erythema) 男 性 乳 腺 发 育 肠 源 性 内 毒 素 血 症 v 侧枝循环建立 v 枯否细胞功能受到抑制 v 内毒素从结肠漏出过多 v 内毒素吸收过多 免 疫 功 能 障 碍 Clinical Example 患者，男，62岁，20年前患过乙型肝炎，后治愈 。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检 查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出 院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重 ，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在 饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神 志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。 查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜 黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆 ，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指 ，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺无异常。食 道钡餐显示食道下段静脉曲张。 化验：胆红素34.2mol/L，SGPT 120u，血氨120 g/dl。 Questions 1. 患者可能患什么疾病？ 2. 患者主要临床表现是如何产生的？ 3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？ 4. 治疗措施的理论依据是什么？ l 概 念、分 类 与 分 期 l 肝 性 脑 病 的 发 病 机 制 l 肝 性 脑 病 的 影 响 因 素 l 肝 性 脑 病 防 治 原 则 肝 性 脑 病（hepatic encephalopathy ) 是 继 发 于 严 重 肝 病 的 神 经 精 神 综 合 征。 定 义 分 期 一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常。 欣快、反应迟钝、有轻度的扑击样震颤. 二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障 碍、行为失常为主。定向理解力减退及精 神错乱。经常出现扑击样震颤等. 三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主. 四期（昏迷期）：神志丧失、不能唤醒， 没有扑击样震颤等 肝性昏迷 ( hepatic coma ) 临床表现：兴奋 抑制 严 重 肝 病 (severe liver diseases) 脑 病 (encephalopathy) ？ 发 病 机 制 氨基酸 失衡学说 FNT学说 氨中毒 学说 综合学说 其他神经毒质 GABA学说 理 论 依 据 正常人血氨浓度低于100ug/dl，多数肝性脑病患者血氨 浓度升高（200-1000ug/dl），且血氨增高与神经精神症 状严重程度相平行。 慢性肝病患者摄入高蛋白饮食或含胺药物，常诱发肝 性脑病。 肝性脑病患者脑电图变化与血氨浓度变化相平行。 肝性脑病患者经过临床降血氨治疗，病情常可好转。 血 氨 的 来 源 与 清 除 肠 尿素 尿素 氨基酸 NH3 H+ OH- 谷氨酰胺 NH4 + NH3NH3 肾 肝 肠 鸟氨酸 循环 氨的来源： 肠道：75% 肾 骨骼肌 氨的清除： 合成尿素 其他 肾 肌 肉 腺苷酸 血 氨 增 高 的 原 因 正常血氨浓度：不超过59 mol/l 血氨的生成血氨的清除 血 氨 增 高 的 原 因 (1) 氨 清 除 不 足 肝受损代谢障碍 ATP 肝内酶系统 鸟氨酸循环 血 氨 增 高 的 原 因 NH3urea 血 NH3 门门- - 体分流体分流 proteinNH3 proteinNH3 NH3urea 血 NH3 门-体分流 肝衰竭 氨 清 除 不 足 血 氨 增 高 的 原 因 肠 道 产 氨 增 多 肠粘膜淤血、水肿 食物消化、吸收和排空 肠道细菌生长活跃 氨的生成增多 （） 氨 产 生 过 多 抗生 素治 疗 血 氨 增 高 的 原 因 上 消 化 道 出 血 血 液 蛋 白 质 分 解 氨 产 生 增 加 尿素 氨基酸 NH3 H+ OH- 谷氨酰胺 NH4 + NH3NH3 肝 肠 鸟氨酸 循环 氨的来源： 肠道：75% 肾 骨骼肌 氨的清除： 合成尿素 其他 肾 肌 肉 腺苷酸 NH3 易通过血脑屏障, 不易排出 NH4+ 不通过血脑屏障，易从肠、肾排出 肝硬化病人便秘时可以用肥皂水灌肠吗？ 口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖 乳酸和醋酸 肠道pH 氨的吸收 “ 酸 透 析 ” 血 氨 增 高 的 原 因 肾 脏 产 氨 增 多 肝肾综合征 氮质血症 胃肠道的尿素产氨增多 血 氨 增 高 的 原 因 肌 肉 产 氨 增 多 肌 肉 收 缩 加 剧 腺 苷 酸 分 解 产 氨 增 多 血氨升高引起肝性脑病的机制 123 干 扰 脑 细 胞 能 量 代 谢 使 脑 内 神经递质 发生改变 对 神 经 细胞膜的 抑制作用 氨对脑能量代谢的影响 丙酮酸脱氢酶 4 氨对脑能量代谢的影响 l NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生 l 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗 l 抑制-酮戊二酸脱氢酶，ATP产生 l 抑制丙酮酸脱氢酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生 l Na+-K+-ATP酶活化，消耗ATP 草酰乙酸 谷氨酰胺 丙酮酸乙酰辅酶A 胆碱 丙酮酸脱氢酶 NH3 乙酰胆碱 -氨基丁酸 谷氨酸 谷氨酸脱羧酶 NH3 NH3 琥珀酸 柠檬酸 -酮戊二酸 转氨酶 氨对脑神经递质的影响 脱氢酶 NH3 兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸） 抑制性神经递质增多（谷氨酰胺、-氨基丁酸） GABA含量是先减少后增多的 谷氨酸含量是先增多后减少的 氨中毒时 氨对脑神经递质的影响 细胞 Na+-K+- ATP酶 Na+ Na+ K+ K+ NH3 氨对神经细胞膜的抑制作用 肝 氨中毒学说总结 尿素AANH3 NH3 NH3 鸟AA 瓜AA精AA 尿素 NH3 干扰能量代谢 抑制神经细胞膜 肾 脑 体循环 肠 侧 支 循 环 其它组织 产NH3 改变神经递质 1970年 Parkes 左旋多巴 1971年 Fischer 假性神经递质学说 假性神经递质学说(FNT ) 神 经 传 导 正常神经递质:多巴胺、去甲肾上腺素 谷氨酸、乙酰胆碱等 苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺 苯乙胺 酪胺 MAO 苯乙胺 酪胺 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 酪胺 苯乙胺 FNT 的 产 生 CH2CH2NH2 HO HO 多巴胺去甲肾上腺素 CHOHCH2NH2 HO HO 正常神经递质 假性神经递质 CHOHCH2NH2 HO 羟苯乙醇胺 CHOHCH2NH2 苯乙醇胺 多巴胺去甲肾上腺素 CHOHCH2NH2 HO 羟苯乙醇胺 CHOHCH2NH2 苯乙醇胺 假 性 神 经 递 质 与 肝 性 脑 病 l苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(鱆胺)的化学结构与真 性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相 似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺 素和多巴胺，故称之为FNT。 FNT 引 起 肝 性 脑 病 的 机 制 脑干上行网状激动系统与觉醒 外周感受器的 神经冲动 脑干网状结构 上行激动系统 维持大脑 皮层兴奋 假性神经递质增多 取代正常神经递质 上行激动系统功能失常 大 脑 皮 层 抑 制 L-dopa治疗肝性脑病？ L-dopa 多巴脱羧酶 DA -羟化酶 NE 假 性 神 经 递 质 学 说 总 结 由于假性神经递质在网状结构的神经突 触部位堆积，取代真性神经递质，使神经 突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起 神经系统功能障碍，并导致昏迷。 假 性 神 经 递 质 学 说 补 充 l 黑 质 纹 状 体 环 路 芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、 色氨酸等 支链氨基酸（BCAA）：缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸等 正 常：BCAA/AAA = 3-3.5 肝 性 脑 病：BCAA/AAA = 0.6-1.2 血浆氨基酸 失衡的发生机制 芳香族AA 芳香族AA 芳香族AA 代谢 胰岛素 胰高血糖素 支链AA 胰岛素 胰高血糖素 芳香族AA 苯丙AA 酪AA 色AA 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 5-羟色胺 支链AA 其它来源 芳香族AA BCAA AAA 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟 化 AAABCAA 血 脑 屏 障 5-羟色氨酸 5-羟色胺 羟化 脱羧 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯丙aa酪aa色aa 羟化 脱羧 羟化 血浆氨基酸失衡学说基本论点 当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA增加， 脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并抑制真性神 经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝 昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，或是 由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作 用的结果，所以血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质 学说的补充和发展.。 谷AA氨基丁酸 氨基丁酸 氨基丁酸 抑制脑功能 代谢 氨基丁酸 GABA 作 用 示 意 图 Cl- Cl- Cl-Cl- 囊泡 GABA GABA 学 说 基 本 论 点 肝功能衰竭时，肝脏不能清除肠源性GABA，通过 通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致脑 突触后膜GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离 子内流，神经元即呈超极化状态，造成中枢神经系 统功能抑制。 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 l 硫 醇 l 酚 l 吲 哚 l 短 链 脂 肪 酸 综 合 学 说 血氨增高 胰高血糖素 胰岛素 谷氨酰胺 GABA转氨酶 活性 促进AAA 进入脑内 氨基酸失衡 FNT、5-HT 正常递质 脑内GABA +谷氨酸 影 响 因 素（ 诱 因 ） 1 1 2 2 3 3 氮的负 荷增加 血脑屏 障通透 性增强 脑敏感 性增高 过量蛋白饮食、上消化道出血、氮质血症、碱中毒 氮 的 负 荷 增 加 缺血、缺氧、感染、饮酒、精神过度紧张、高碳酸血症 血 脑 屏 障 通 透 性 增 加 止痛药、镇静药、麻醉药、电解质紊乱、感染、缺氧 脑 敏 感 性 增 高 诱 发 因 素 u 出 血 曲张的食管 下端静脉破裂 血液中蛋白分解 氨产生增加 诱 发 因 素 u 感 染 感染 组织蛋白 分解 内源性 氮负荷 氨产生增多 诱 发 因 素 u 药 物 损 害 药物蓄积抑制中枢 镇静药、麻醉药 使用不当 防 治 原 则 l 预 防 诱 因 l 降 氨 治 疗 乳果糖（在结肠分解产生乳酸和醋酸）“酸透析” l 提高正常的神经递质水平：L-dopa l 纠正氨基酸失衡 ： 补充支链氨基酸 l 肝移植 FO80：BCAA占氨基酸总量的25%，AAA占2% NH3NH4+ H+ OH- 肠 道 pH NH3 NH3H+ NH4+ 经肠道排出 酸透析 肾小管上皮细胞 血液 管腔 NH3 H+ NH4+ 酸 中 毒 时 肾小管上皮细胞 血液 管腔 碱 中 毒 时 OH- NH3 肝肾综合征( hepatorenal syndrome, HRS ) 肝 肾 综 合 征 指 继 发 于 严 重 肝 脏 疾 病 的 肾 功 能 衰 竭。 凡 是 同 一 病 因 使 肝 和 肾 同 时 受 到 损 害 的 情 况 称 为 假 性 肝 肾 综 合 征。 是指肝硬化患者在失代偿期 所发生的功能性肾功能衰竭及重 症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。 肝 肾 综 合 征 概 念 类 型 肝肾综合征 肝性功能性 肾衰竭 肝性器质性 肾衰竭 肝 肾 综 合 征 的 类 型 1. 肝性功能性肾功能衰竭(见于肝硬化晚期) 患者肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少 ，肾小球滤过率降低，而肾小管功能正常。 2. 肝性器质性肾功能衰竭(见于急性重症肝炎) 主要病理变化是肾小管坏死。 肝性功能性肾衰竭的发病机制 肝功能衰竭是肾功能衰竭发生的根本原因 肾血管痉挛、收缩是导致肾功能衰竭的主 要原因。 典 型 病 例 患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25kg,尔后出现恶心、呕吐、 神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦 ，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染， 肝肋下可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征 。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素 34.2mol/L，SGPT120u，血氨88mol/L。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病 情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于 厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天 再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而 昏迷。经降氨后症状无改善，静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒 ，住院47天，症状基本消失出院。