抗肿瘤药物肝损伤机理及防治杨彩霞课件

抗肿瘤药物导致抗肿瘤药物导致的的肝损肝损 伤伤机理及防治机理及防治 2011级 杨彩霞 2012-10-25 肝脏毒性反应 肝细胞功能障碍 静脉阻塞性肝病 慢性肝纤维化 药物或代谢产直接引 起,多为一过性转氨 酶升高,随病情进展 可产生脂肪浸润和胆 汁淤积 肝静脉内皮细胞受损,表现 为转氨酶显著升高、腹水 、肝肿大 抗肿瘤药长期应用可导致 肝纤维化 3 总纲总纲 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 Company L 发生机制 免疫介导 代谢异常 线粒体损伤(三步模型) 肝损害肝损害 免疫介导的肝损害 药物 细胞毒及 免疫复合 物 细胞和 体液免 疫系统 激活 介导 代谢异常引起的肝损害 药物代谢酶 的活性 药物原形和中 间代谢产物 破坏肝细胞 的基本结构 直接毒性作用 损伤肝细胞 导致细胞外漏 干扰肝细胞内 的代谢过程 导致 肝内胆汁淤积 脂肪变性 坏死 遗传多 态性 肝损伤 初始损伤 活性代谢产 物通过广泛 的机制引起 细胞应激 谷胱甘肽 (glutathione ，GSH)耗竭. 与酶、脂类、 核酸和其他细 胞结构结合 细胞内底物的积累造成继发毒 性致肝细胞损伤 结结果 线粒体损伤 激活Bcl一2家族中促 凋亡(Bax、Bak、Bad) 和抗凋亡(Bcl一2，Bcl 一xL)蛋白 严重细胞应激激 活内质网通路 死亡受体放大 通路间接引起 特定的免 疫反应 激活MPT 溶酶体通透性增加 轻度细胞应激 线粒体通透性转换(MPT) MPT允许大量 涌入的质子通 过线粒体内膜 ，终止线粒体 ATP的合成 内膜中释放 细胞色素C 和其他促凋 亡线粒体蛋 白质进人细 胞质 线粒体ATP 耗竭引起 线粒体基 质扩张和 外膜通透 性增加 细胞坏死或凋亡 损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死 10 总纲总纲 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 肝细胞坏死 临临床表现现 轻者 表现 重者 症状 类似于病毒性肝炎 类似于急性肝炎 中间间毒性 产产物 肝细细胞坏死 与蛋白质结质结 合 自身免疫性肝 细细胞损伤损伤 转氨酶、胆红素、乳酸脱 氢酶 恶心、呕吐、上腹疼痛 、黄疸 肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化） 进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变 肝细胞坏死 高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死 实验研究 叶明霞1等报道环磷酰胺可致小鼠肝组 织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压 、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。 1叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损 伤的组织学研究J.实验动物科学, 2008, 25(2): 7-9. 新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性 新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾 静脉注射(连续2天间隔5天,6次) 大鼠肝病理组织学均出现不同程度 肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细 胞浸润。 2王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒 性J.中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期 新研究 发现 肝细胞脂肪变性 对于病因明确的胆汁淤积, 因 肝细胞内充满脂肪小 泡 血清转氨酶升高 肝区胀痛或伴有恶心、 呕吐、疲劳等 肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而 引起肝细胞的坏死 病理表现临床表现 肝细胞充满脂质，呈空泡状 肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不 规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。 紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比 实验 对荷瘤小鼠腹腔注射药物 紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺 30mg/(kgd) 肝组织病理学检查表现为脂肪 变性 连续5 d,停药后7 d,取病理观察 3 潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验 研究J.黑龙江医药科学, 2004, 27(3): 17-18. 20 损伤引起 毛细胆管 小叶间胆 管 胆汁淤积 胆汁淤积 碱性磷酸酶 临床表现 化疗药物可引起肝细胞与胆汁排 泌有关的细胞器的损伤,损害毛 细胆管、小叶间胆管,引起胆管结 构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。 Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆 汁阻塞导致 肝血管损害 血管损害血管损害 临床表现临床表现 病变部位病变部位 发病机制发病机制 肝静脉的末梢血管 或小叶中央静脉 右上腹痛、 门静脉高压 和腹水 化疗药物引起的肝静脉内皮细胞 损害导致静脉硬化和血栓形成 不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌 注化疗时更易引起 肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断 淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有 的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、 离散、紊乱。 27 总纲总纲 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 Company L 常用抗肿瘤药物 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 植物来源 其他 分5类 肝脏功能损害 Company L 主要药物 其他抗肿瘤药 植物来源的抗肿瘤药 抗肿瘤抗生素类 抗代谢药 烷化剂 环磷酰胺可致转氨酶升高， 停药后可恢复 吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重 放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。 少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出 现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大 及腹水等。 30 总纲总纲 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 临床分型 ALT23倍ULN或结合胆红素2倍ULN或AST 、ALP、总胆红素升高(其中一项必须2倍ULN) 特征 肝损伤损伤 型 肝细细胞 型 胆汁淤 积积型 混合型 ALT23倍ULN，ALP正常或ALT/ALP5 (ALT和 ALP值以ULN 的倍数表示) ALP2倍ULN或ALT/ALP2 ALT23倍ULN且ALP2倍ULN或ALT/ALP 介于25之间 凡具备上述加上条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损 害 诊断 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性 初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象 肝损害大多出现在用药14周内 肝炎标志物阴性 周围血液中嗜酸粒细胞6% 肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 再次给药后又发生肝损害 符合以下条件时，认为化疗药性肝损害 的可能性较大 ：化疗前无基础疾病，化 疗后出现临床症状或血生化指标异常， 停药后肝损害改善，再次用药后肝损害 出现更加迅速和严重。 33 总纲总纲 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 肝损害的药物防治 一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害， 应停药或减量，并根据肝损害程度决 定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引 起的肝损害目前尚缺乏特异性药物， 可考虑应用保肝药物 常规西药治疗 ATP、辅酶A、阿卡明、维 生素Bl和C、维生素B、叶酸 、人血白蛋白,磷脂类活性 物质:多烯磷脂酰胆碱,能使 受损的肝功能和酶活力恢复 正常 药物能与多种化学物质及其代谢物结合， 通过其巯基与体内的自由基结合，清除体 内氧离子及自由基，增加抗氧化功能,升高 细胞内 ATP 的含量，保护肝细胞膜、促进 肝脏酶活性、增加肝脏解毒功能。 促进内源性胆汁酸的排 泌，并抑制其重吸收； 拮抗疏水性胆酸的细胞 毒性作用，保护肝细胞 能量类类 活性药药 解毒保 肝类类 利胆保肝 类类 促进肝细胞功能的恢 复，促进肝细胞的代 谢和再生，防止其坏 死、促进肝蛋白质的 合成 谷胱甘肽、硫普 罗宁、葡醛酯、 青霉胺等。 腺苷蛋氨酸 ( 思美 泰 )、熊去氧胆酸 v 黄疽、肝区痛、右上腹不 适、乏力、恶心、发热、 皮肤搔痒、皮疹等 类似急性药物黄疽型肝炎记载 中医对本病的认识 现临床将其归入 “虚劳”，“血虚” 的范围 归类病机 - 病位 在肝、脾，而 与心肾关系密 切 早在素问平人气象论 就有对黄疽的论述:“溺黄 赤安卧者，黄疽。 药物毒邪所伤,导致 阴阳失和,气血俱 虚，脏腑亏损，终 致气血阴阳的亏损 清肝解毒,泄热凉营 滋补肝肾、养阴解毒 清毒化湿、健脾祛瘀 疏解毒邪、健脾疏肝 肝肾阴虚 热毒蕴盛 辨证论治 中医药治疗 湿痰瘀阻 肝郁脾虚